原料药工艺验证参考方案1.doc

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1、1概述12验证目的13适用范围14职责15验证人员16验证要求17验证工艺28工艺描述29取样计划及可接受标准510验证过程611验证结果与评价812偏差1013无急定'性试验1014再验证101概述1.1产品描述1.2公司牛产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括•精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌牛产验证，以及不溶性颗粒的控制。1.3验证采用同步验证，取连续三批试牛产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌牛产验证已完成的基础上进行的。2验证目的通过验证证明*和和

2、无菌原料药的牛产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地牛产出符合预先规定的质量标准的产殆。3适用范围适用于公司*****无菌原料药牛产工艺的验证4职责4.1牛产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）-4.2牛产车间负责牛产的进行和批牛产记录的填写。4.3质量管理部负责检验方法的验证和小间过程、产品的检测。4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。5验证人员姓名所在部门职务验证分工6验证要求6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项FI主要原辅料检测情况原辅料名称产地批号质量标准检

3、测结果检测报告编号结论备注操作规程、质量标准及存放地点名称编号存放地点备注*****无菌原料药操作规程*****无菌原料药质量标准无菌过滤验证方案6.2所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好6.2.1仪器、仪表校验情况品分成三个1/3部分，在每个部分屮取样，开始的1/3为B；小间的1/3为M,末了的1/3为Eo6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项冃。7验证工艺8工艺描述8.1工艺流程图及工序管理点8.1.1工艺流程图述虑、磁、协<—0^1晶v8.1.2工序管理点工序质量控制点控制项n控制指标检验

4、方法频次精制A无菌液澄明度W8点H测1次/批B无菌液澄明度W8点、H测1次/批结晶搅拌速度Hz变频器1次/批温度°C温度计随吋过滤洗涤干燥洗涤洗涤溶剂量L计量2次/批洗涤溶剂澄明度W8点目测1次/批干燥澄明度W8点、H测1次/批真空度W・0.09MPa真空表随吋温度°C温度计随吋8.2工艺过程简介8.2.1无菌液A制备将和和l溶剂放入不锈钢反应锅屮，开搅拌投入林Kg原料A,升温至和°C,待A全部溶解后，加活性炭*1^,搅拌和分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间屮间贮罐屮，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。将屮间贮罐屮的A溶液经0.45pn钛棒和0.22pn滤芯精滤压滤到

5、结晶罐。8.2.2无菌液B制备同821操作，得到无菌液B。8.2.3成盐结晶开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz,于**°C以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B,滴毕，调节搅拌速度为和Hz搅拌“分钟，静置“分钟。8.2.4过滤、洗涤、干燥将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）屮，抽真空过滤、滤干，放入和L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入/内酮重复上述操作，压干后。将夹套内通入和°C热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份W4.0%）后，出粉。8.3关键丁•艺步骤关键参数及H标控制值工艺过程关键工艺参数工艺参数限度冃标控制值A无菌液制备溶解溶解温度溶解

6、时间**min溶液澄清脱色、预过滤脱色时间**min细菌内毒索W0.25EU/ml精滤（无菌过滤）滤材孔径微生物澄明度0.22

7、im起泡点试验合格微生物W10个/100ml不溶性微粒W8点B无菌液制备溶解溶解时间**min溶液澄清脱色、预过滤脱色时间**min细菌内毒素W0.25EU/E精滤（无菌过滤）滤材孔径微生物澄明度0.22

8、im起泡点试验合格微生物W10个/100ml不溶性微粒W8点成盐结晶滴加滴加温度结晶完全（测母液屮A以及产品含量）滴加速度**L/min滴加搅拌速度滴加吋间**Hz**min搅拌搅拌速度搅拌吋间**Hz**min静置静置吋间*吩钟过滤、洗涤、干

9、燥、过滤滤材及孔径20um烧结板过滤时间W母液屮产品含量W%洗涤初洗涤溶剂用量浸泡吋间再洗涤溶剂用量浸泡时间总杂质A残留虽W0.1%干燥热水温度真空度干燥时间水份W4%8.4成品质量标准表1质量指标指标名称《屮国药典》2000年版（二部）指标内控指标夕卜观白色或类白色粉末或结晶性粉末白色或类白色粉末或结晶性粉末比旋度（按无水物计算）+154°-+167°+154°〜+167°鉴别符合规定符合规定检查溶液的澄清度W1号浊度标准W0.5号浊度标准溶液的颜色W黄色或黄绿色4号标准比色液W黃色或黃绿色3号标准比色液水份％W4.0W4.