阿尔茨海默症动物模型.ppt

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1、阿尔茨海默病模型大鼠的构建动物模型阿尔茨海默病（Alzheimer’Sdisease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。主要表现为进行性认知功能障碍、记忆力减退、运动行为失常和人格改变等；其主要组织病理学特征是神经元胞外出现β⁃淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的神经炎性斑［NPs，亦称老年斑（SPs）］、胞内tau蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）、神经元凋亡或缺失、突触缺失等。随着我国近年来人口老龄化越来越严峻，AD发病率显著提高，在阿尔茨海默病相关研究中，建立理想的动物模型颇受关注，这有利于促进阿尔茨海

2、默病病因、发病机制、病理过程，以及寻找和筛选预防与治疗药物等研究的深入。背景AD模型大鼠的研究方案目录CATALOGAD动物模型学习评价AD动物模型研究进展AD动物模型研究进展01代许多动物都可以成为模拟阿尔茨海默病病理学特征的模型，包括鼠、猫、犬、兔、山羊、绵羊、北极熊和非人类灵长类动物等。其中，小鼠和大鼠相对于其他动物价格便宜、繁殖力强、生存率高、易饲养，有利于进行大样本实验研究，而且具有较强的快速学习能力，生理过程接近人类，因此小鼠和大鼠是目前最广泛用于制备阿尔茨海默病模型的动物。实验动物的选择01自然衰老的动物模型快速老化小

3、鼠模型以衰老为基础的AD模型03APP转基因模型PS1转基因模型tau相关模型多重转基因模型转基因AD模型02化学损伤物理损伤饮食诱导各种因素诱发的AD模型国内外AD动物模型研究进展AD是一个与年龄密切相关的疾病，衰老因素在AD发病过程中起着重要作用。以衰老为AD发病基础的动物模型成为实验研究中不可或缺的部分自然衰老AD模型自然衰老动物模型脑内神经元萎缩，胆碱能功能低下，同时表现为感觉、运动以及学习记忆力等多种功能的减退，这符合AD患者的临床表现。造模方法：将1~2月龄小鼠或3~5月龄大鼠，雌性或雄性，饲养在屏障环境的动物实验室，直

4、至饲养所需的年龄。常用老年动物的年龄为小鼠12~24月龄，大鼠衰老早期21~26月龄，衰老晚期30~32月龄。此模型的优点：动物脑内的神经递质及形态学改变是自然发生的，与AD真实的病理生理改变更为接近，不需要人为损伤、干预。缺点：只是模拟了部分与人类正常衰老相关的神经改变，缺乏AD相关Aβ沉积及NFT，并不能全面模拟AD的变化。且动物饲养周期和实验周期长、病死率高。以衰老为基础的AD模型快速老化小鼠模型1975年日本京都大学Take-da教授培养出快速老化小鼠（senescenceacceleratedmouse/prone，SAM

5、P）。此后，根据小鼠衰老程度、寿命和病理表现进行选择性繁殖，其中SAMP8作为AD动物模型被广泛认可。此模型优点：SAMP8既有自然衰老小鼠特征，又有类似AD脑部病理改变及学习记忆障碍，已被广泛应用于研究与年龄相关的学习记忆障碍的机制及相关的药物研发中缺点：该模型成本较高，小鼠寿命短，不适合用于长周期实验。以衰老为基础的AD模型010203Aβ注射诱导模型东莨菪碱诱导的模型侧脑室注射链脲菌素诱导模型……化学高脂饮食诱导模型硫胺素缺乏诱导模型饮食各种因素诱发的动物模型物理剥夺动物供氧的模型Aβ注射诱导模型脑内Aβ代谢产物的沉积是AD发

6、病机制中最重要的一点。Aβ的沉积可引起神经元的局灶性坏死、神经元缺失和神经胶质细胞增生，最终引起相应的胆碱能神经元功能的丧失和学习记忆减退的损害。造模方法：大多数是通过注射Aβ到实验动物海马区来实现，剂量范围在5~10μg之间，体积多为5μL。方法有单侧海马内注射、双侧海马内注射等，注射后应留针10min，以保证溶液充分弥散。此模型的优点：动物脑内的神经递质及形态学改变是自然发生的，与AD真实的病理生理改变更为接近，不需要人为损伤、干预。缺点：只是模拟了部分与人类正常衰老相关的神经改变，缺乏AD相关Aβ沉积及NFT，并不能全面模拟A

7、D的变化。且动物饲养周期和实验周期长、病死率高。化学损伤致AD模型东莨菪碱诱导的模型乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）是一种重要的中枢神经递质，在学习、记忆方面起着非常重要的作用。AD患者基底前脑胆碱能神经元大量损伤或死亡、突触前乙酰胆碱的合成、ChAT的活性及对胆碱的摄取能力都明显下降。这些变化的程度与患者认知功能损害的程度呈正相关。造模方法：东莨菪碱为M胆碱受体阻断剂，3mg·kg-1东莨菪碱腹腔注射60d，可阻断小鼠大脑皮层中乙酰胆碱受体的结合位点，小鼠出现胆碱能神经系统障碍的一系列行为学改变，如记忆力下降、认知障

8、碍等。此模型的优点：简便易行、不需手术、费用较低，是应用广泛的AD模型建立方法之一，主要用于考察胆碱能系统与AD的关系及相关药物临床前评价。缺点：只模拟了胆碱能功能减退的特征，缺乏AD典型病理特征，如神经元变性、Aβ沉积等。化学损伤致