生长激素发展史2014 0404 -修改.ppt

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1、生长激素发展史生长激素产品的发展历程1995-,E.Coli分泌型表达技术和蛋白质水相稳定技术相结合1987年-,E.Coli和小鼠C127细胞分泌型表达技术1985-2004,E.Coli包涵体技术1958-1985,人垂体中提取人垂体源性GH192AA-rhGH粉剂带注射装置的191AA-rhGH粉剂191AA-rhGH水剂长效制剂1999年-微球，透明质酸、PEG化学修饰等长效技术的应用191AA-rhGH粉剂90年代至今：配套注射装置技术不断发展抗体的减少和注射装置的进步满足了对安全性和依从性的需求，推动了生长激素的发展长效制剂水剂带预混装置的粉剂使

2、用注射器的粉剂依从性减少外源病毒带来的安全隐患从人垂体提取到基因工程192AA减少因一级结构不一致带来的抗体从192AA到191AA避免了使用过程中的细菌，微生物及玻璃碎屑带来的污染注射装置技术的发展减少与天然空间结构不一致带来的抗体从粉剂到水剂192AA粉剂191AA粉剂配套注射装置191AA水剂长效制剂赛高路（深圳科兴）（2010年退市）Protropin（罗氏）(2004年退市）赛增（金赛药业）Nutropin（罗氏）Norditropin（诺和诺德）Humatrope（礼来）Omnitrope（山德士）Genotropin（辉瑞）Saizen（雪兰诺

3、）Eutropin（LG）TEV-TROPIN（辉灵）NutropinAQPen/NuSpin（罗氏）NordiPen/Flexpro（诺和诺德）Humatropen（礼来）Omnitrope®Pen（山德士）GenotropinPen/Mixer（辉瑞）Cool-click/Easypod（雪兰诺）赛增（金赛药业）NutropinAQ（罗氏）Norditropin（诺和诺德）Saizen/SerostimLQ（雪兰诺）金赛增（金赛药业）NutropinDepot（罗氏）EutropinPlus（LG）在研中：PEG-GH（美国Ambrx公司）PEG-GH（

4、德国Ascendis公司）微粒技术（英国Critical公司）融合钛技术：美国Versartis公司）国内外主要生长激素厂家产品发展历程金赛的产品发展史与国际趋势一致2014年2005年1998年国际第一支PEG化长效水剂-金赛增抗体零检出，免疫原性更低避免短效制剂用药后浓度的波动，疗效更稳定注射频率大幅度降低，长期用药依从性更好第一阶段第二阶段第三阶段亚洲第一支rhGH注射液-赛增水剂抗体零检出，活性更高、起效更快、长期使用更安全。国内第一支注射用rhGH-赛增粉剂国家标准品原料：比其他国产粉剂，纯度更高、安全性更好。降低抗体发生率是生长激素发展的核心推动

5、力多种粉剂因引起抗体发生影响安全性而退市中国2010版的药典也明确取消了了192AA结构的生长激素剂型产品生产厂家抗体发生率现状粉剂Protropin(192AA)罗氏(Genentech)2.1%2004年退市Nutropin1罗氏Genentech)1.9%已退市Saizen(思真)1雪兰诺1.19%2013年退出中国市场NutropinDepot（PLGA缓释技术）罗氏(Genentech)57%2004年退市赛高路深圳科兴2010年退市临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体剂型产品生产厂家抗体发生率粉剂Nutropin1Roche(Genentech)

6、8/413=1.9%Humatrope1EliLilly1.6%思真1MerckSeronoGHD:3/226=1.33%TS:1/84=1.19%水剂Nutropin®AQ1(Roche)Roche（Genetnech)GHD:0/107=0%CRI:0/125=0%TS:0/112=0%ISS:0/117=0%赛增®水剂2金赛药业0/111=0%PEG化长效生长激素2金赛药业0/291=0%1.数据来自国外厂家的注册临床试验2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验国内外近千例临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均不产生抗体。rhGH粉剂无论

7、是采用E.coli或小鼠C127体系技术，都会有抗体产生。水剂无需冷冻干燥，保持了蛋白质天然构象粉剂的生产工艺：冷冻使水分子体积增大挤压蛋白质，造成空间结构的改变；干燥失水破坏蛋白质表面的水化膜，暴露极性基团，易发生聚合，增加聚合体的产生。水剂的生产工艺：无需冷冻干燥，保持了蛋白质的天然构象，不增加聚合体的产生，抗体零检出。蛋白质液体稳定技术冷冻干燥技术空间结构一致不增加聚合体空间结构改变增加聚合体抗体零检出易产生抗体水剂粉剂原液水剂保持天然结构的机理--冷冻干燥会对蛋白质空间结构造成破坏--蛋白质是具有空间构象的大分子，空间结构决定其生物学活性。各种构象有

8、一定比例，天然生长激素结构中的α-螺旋比例为60%冷