甲基丙二酸血症发病机制.doc

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1、甲基丙二酸血症发病机制简介甲基丙二酸尿症，又称甲基丙二酸血症，英文名字：methylmalonicacademia,MMA属常染色体隐性遗传。临床主要表现为早婴期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。根据甲基丙二酸辅酶A变位酶缺陷分为完全缺失Mut0和部分却失Mut1型，其中最严重的是Mut0型。认识1、甲基丙二酸尿症是遗传性有机酸代谢异常中最常见的疾病，为常染色体隐性遗传病；2、本症由甲基丙二酰辅酶A至琥珀酰辅酶A的代甲基丙二酸与琥珀酸的异构作用谢障碍，导致体内甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，造成一系列神经系统损害；3、严重者可引起酮症酸中毒、低血糖、

2、高血氨、高甘氨酸血症，新生儿、婴幼儿期病死率很高；4、目前已发现7种不同的酶缺陷类型，根据VB12试验治疗是否有效，临床分类为VB12有效型与无效型；5、近年来，尚发现了一些发育良好、无症状的“良性”甲基丙二酸血症；由于患者临床表现个体差异较大，临床诊断困难，确诊需进行有机酸分析;6、尿酮体测定、血气分析、血氨、血糖、心肌酶谱等一般生化检查也有助于诊断；7、对VB12有效型患儿采用VB12长期维持剂量，每周肌注1次1mg或每天口服10～20mg；8、对重症患儿尚应给予低蛋白、高热量饮食控制，使血、尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围；9、急性酸中毒发作时应以补液、纠正酸中毒为主，必要时进行

3、腹腔透析或血液透析，同时，应保证高热量的供给以减少机体蛋白的分解；10、甲基丙二酸尿症的预后取决于病型、发现早晚与长期治疗三个方面，为提高患儿的生存率与生活质量，须提高认识，早发现，早治疗。病因分析甲基丙二酸尿症病因复杂。遗传性甲基丙二酸尿症包括甲基丙二酰辅酶A变位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷及其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷，均为常染色体隐性遗传。甲基丙二酰辅酶A变位酶编码基因位于6p21，迄今已发现10种突变，以导致氨基酸互换的错义突变为多见。变位酶完全缺陷为mut0型，部分缺陷为mut-型。钴胺素代谢障碍包括5类：两种为腺苷钴胺素(AdoCbl)合

4、成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶(mito2chondrialCblreductase,CblA)缺乏，其基因定位为4q31.21和线粒体钴胺素腺苷转移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,Cbl甲基丙二酰CoA变位酶的辅酶B)缺乏，其基因定位为12q24，3种为胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者临床表现类似，仅有甲基丙二酸尿症。CblC，CblD，CblF型患者生化特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。根据患者对维生素

5、B12的治疗反应，临床可分为维生素B12反应型和不反应型。维生素B12反应型患者多为辅酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多为维生素B12反应型，Cb1B型中半数患者维生素B12有效。而维生素B12不反应型多为变位酶缺陷。除上述遗传缺陷外，转钴胺素Ⅱ缺陷、慢性胃肠与肝胆疾病、长期素食、特殊药物治疗可导致维生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿症。母亲长期维生素B12摄入不足造成胎儿维生素B12缺乏，不仅引起母亲恶性贫血，亦将导致婴儿继发性甲基丙二酸尿症，造血功能障碍，神经系统发育异常。曾有研究调查了173例新生儿尿甲基丙二酸及其母亲的血浆维生素B12及同型半胱氨酸浓度，证明

6、出生6周内新生儿尿甲基丙二酸浓度与母亲的血维生素B12水平呈负相关，与母亲血液同型半胱氨酸浓度呈正相关。发病机制甲基丙二酸是甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在甲基丙二酰甲基钴胺辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，琥珀酸脱氢酶活性下降，线粒体能量合成障碍，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、丘脑及内囊细胞水肿，均与线粒体功能不良有关。曾有病理解剖发现患儿神经胶质细

7、胞反应性增生，深部皮质、小脑颗粒层和胶质细胞发育不良，小脑、脑干、颈髓髓鞘化延迟。另有尸检发现肾脏、肺部血栓性毛细血管病、肝脏弥漫性脂肪变性、骨髓巨幼红细胞增生、严重胃黏膜发育不良伴胃炎。这些表现部分为胎儿时期代谢异常所致损害，部分为出生后有机酸毒性损害所致。临床表现起病：mut0型患者起病最早，80%在生后数小时至1周内发病，类似急性脑病样症状，如:拒乳、呕吐、脱水、昏迷、惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率极高，预后不良。mut-及Cb1A和Cb1B