肝脏毒理学ppt课件.ppt

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1、肝脏毒理学1背景资料我国是肝病大国，以河北为例，以往，乙肝的发生率达到4％，而现在仅为0.3％，而脂肪肝、酒精肝、药肝和肝硬化等其他肝脏疾病的发病率同比却攀升了17.8％，达到5000万人，已经成为威胁我国人民生命健康的又一严重社会问题。有报道表明,在持续饮酒10-20年的人群中,酒精性肝纤维化的发病率为20%。有关统计显示，60％的嗜酒者患有脂肪肝；30%的酒精性脂肪肝可生成肝纤维化；10％以上可转化为肝硬化。2以往脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高，饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。

2、我国和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1亿人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约5000万人的速度递增。其中我国一年约有2000万人新感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达1千亿元以上。3概述肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科。化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。短期暴露：肝细胞内脂质蓄积肝细胞坏死肝胆功能障碍长期暴露：肝硬化瘤样改变4第一节肝脏作为毒作用靶器官肝脏作为毒作用靶器官的原因特殊的解剖位置组织结构生理生化特性5肝的基本单位：肝小叶：肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同Ⅰ带Ⅱ带Ⅲ带6肝腺泡氧浓

3、度较高富含线粒体谷胱甘肽氧浓度较低细胞色素P450含量高Ⅰ带Ⅱ带Ⅲ带处于中间状态7（二）肝脏细胞（三）肝脏生理生化功能1.分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收2.具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原等蛋白3.物质和能量的代谢4.解毒和吞噬防御功能5.造血功能8二、常见的肝毒物1.体质依赖性肝毒物主要为药物特点：特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型2.真性肝毒物特点：剂量-反应（效应）关系，能复制动物模型直接肝毒物：CCl4、氯仿间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇9人类肝脏蛋白质组学（HLPP）DNARNA蛋白质基因组转录组蛋白质组遗传信息载体功能执行体生物体所拥有的全套染色体上全

4、部基因一种细胞、组织或生物体所对的全套蛋白质一种细胞、组织或生物体所对的全套mRNA10第二节肝对外源化学物的毒性反应与机制1急性肝损害：肝细胞坏死、脂肪变性、胆汁淤积2慢性肝损害：肝纤维化、肝硬化、癌变根据损伤发生的快慢11一、肝细胞死亡细胞坏死：细胞肿胀，渗漏，核崩溃，细胞膜破裂，炎症,仅涉及分散的单个细胞细胞死亡细胞凋亡：细胞收缩，核片段化，凋亡小体形成，无炎症.，坏死影响肝小叶的大部分区域12图5中毒组海马中期凋亡神经元（×10000）：神经元固缩，细胞核染色质浓聚，电子密度明显增高，胞浆细胞器浓聚。病理改变程度与治疗组基本相同。图7中毒组大鼠海马胀亡神经元（×10000）：胞体明

5、显肿胀，线粒体肿胀，嵴模糊，胞浆明显空泡化。13一、肝细胞死亡毒性机制：①毒物产生自由基肝细胞膜脂质过氧化通透性增加细胞死亡②毒物/代谢产物与生物大分子共价结合③毒物损伤线粒体影响细胞呼吸链中酶蛋白的合成，细胞内呼吸停止细胞死亡④毒物致使细胞骨架损伤细胞膜通透性改变钙稳态失调肝细胞死亡14二、脂肪变性脂肪肝脂滴15二、脂肪变性毒性机制：①脂肪酸氧化减少②甘油三酯合成增加③运脂蛋白合成减少④肝外游离脂肪酸入肝过多16三、胆汁淤积表现：胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症血清中胆盐和胆红素含量增加胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，产生黄疸胆红素

6、从尿液排出，尿液黄色或深褐色评价胆道排泄功能：磺溴酞钠17三、胆汁淤积毒性机制：①损伤肝细胞膜的功能②胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发生胆汁淤积③化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆汁排泄障碍，胆汁淤积。18四、肝窦状隙损害毒性机制：①毒物导致肝窦扩张，窦状隙阻塞，导致肝脏充血②毒物对窦状隙上皮细胞壁进行性损害，导致其屏障功能丧失，肝窦间隙充血，出现紫癜性肝炎。19五、肝纤维化与肝硬化表现：广泛的纤维组织蓄积特点：致命性和不可逆性毒性机制：①肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化②激活Ito细胞，胶原合成增多③肝星形细胞被活化，导致

7、细胞外基质合成增多，收缩力增强，纤维化介质分泌。20六、肝癌变毒性机制：①毒物及其代谢产物对生物大分子（DNA）造成损害②与生物大分子共价结合③活化肝细胞癌基因④抑制肝细胞抑癌基因21第三节肝损害所致的生物功能障碍一、物质代谢障碍（一）营养物质代谢功能障碍1.肝糖原贮备量明显减少，肝糖原分解为葡萄糖的功能发生障碍，机体血糖降低，机体供能不足。2.脂肪代谢障碍3.清蛋白合成障碍4.氨基酸代谢障碍（二）化学毒物解毒功能障碍2