无菌区与设备清洗消毒灭菌的设计及验证.ppt

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1、无菌区与设备清洗消毒灭菌的设计及验证钱应璞2010年5月20日济南2021/9/91无菌药品工艺再验证的主要内容验证类型验证内容再验证周期药监部门或法规要求的强制性无菌操作的培养基灌装试验至少二次/年计量器具的强制检定一次/年设备的清洗验证，高效过滤器检漏一次/年发生变更时的“改变”性工艺参数的改变或工艺路线的变更原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式设备的改变生产处方的修改或批量级的改变常规检测表时系统存在着影响质量的变迁迹象每隔一段时间进行的“定期”关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统二次/年无菌药品生产过程中使用的灭菌设备二次/年20

2、21/9/92设备、器具清洗消毒灭菌目的确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。原则设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。要求规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。2021/9/93设备、器具清洗消毒灭菌对设备消毒或灭菌，应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方

3、法；设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限；范围通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。非接触产品部分也应考虑；验证的阶段选定清洁方法，制定清洁规程（开发阶段）；制定验证方案（参照物、取样点、合格标准、取样方法和检验方法）；实施验证，获取数据，评价并提出结论；监控及再验证。2021/9/94欧洲清洁与清洁验证的有关法规介绍生产设备的设计应使其能被易于并彻底清洁，其清洁应该根据详细与书面化的程序进行，并只能储藏在清洁与干燥的环境中。清洗与清洁设备的选择与使用不应使其成为污染的来源；应进行清洁验证，以确认清洁程序的有效性。在设定产物残余物，清洁

4、剂与微生物污染的限定值时，其合理性应科学地基于所涉及的各种材料的特性；使用对于检测残余物或污染物具有敏感性的，经验证的分析方法，每一分析方法的检测范围应足以每感地检测到达到一定水平的残余物或污染。2021/9/95设备、器具清洗清洁从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成份及活性物质的衍生物；清洁剂（来自清洁过程）；微生物（来自物料污染、清洁污染）；消毒剂；润滑剂；环境污染物质；设备运行过程中释放出的异物；冲洗水中残留的异物。清洁验证去除上述污染物，防止可能发生的污染和交叉污染（混淆）2021/9/96设备、器具清洗清洁方法分类手工清洗由操作

5、人员拆、擦洗或用高压水枪清洗；机械磨擦，效果较好，但重现性差；自动清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能；溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁，但重现性好；半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程；2021/9/97设备、器具清洗清洗原理的基础溶剂移动到表面扩散与对流溶剂和尘垢“反应”反应产物通过扩散与对流进行远离表面的移动；清洗的程序拆卸方法预洗/检查要求清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）装配：按说明书、示意图要求装配）2021/9/98设备、器具清洗干燥：明确方式和参数检查；符合设定标准

6、，包括目检贮存：保持设备及系统完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间；在线清洗系统的设计必须满足特定工艺的清洁要求；在线清洗溶液与所有被污染的表面接触并持续补充溶关键变量的自动控制。浓度（在线清洗溶液的）；温度；时间（在线清洗溶液暴露的）；压力；2021/9/99器具清洗与灭菌工艺的设计思路器具清洗的关键是应具有“可重复性”，为得到可重现的和一致的结果和清洗结果方便列入文件，GMP要求在生产过程中所有接触药品的部件，如玻璃器皿，容器，桶，管道，灌装部件等，都必须采用“可重复”，“能被记录”的清洁方式来去除残留杂质。人工清洗无

7、法验证和重复，所有直接或间接接触药液的容器具均采用CIP或器具清洗机清洗，以避免难以验证的手动清洗；经过初步手工清洗后，放入器具清洗机进行清洗。之后进行装配，所有器具有灭菌前，都应使用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方法灭菌的呼吸材料进行适当无菌包装。再进入湿热灭菌柜灭菌。对需要传入A/B级使用器具也必须进行双层包装。2021/9/910典型工艺系统的清洗清洁方法在线清洗（CIP）-设备处于原位，通常可自动控制也可半自动，例如多个容器的洗涤采用洗涤CIP机组清洗；离线清洗-小型设备和工器具适合。取清洗残余水样确认参考清洗验证标准残留物小于等于10ppmp

8、H值：与原来注射用水一致；杂菌小于25cfn/ml;内毒素小于0.25EU/ml；2021/9/911工艺系统清洗确认清洁验证中常见参考