集合坐标温度加速的蛋白质分子动力学模拟Molecular dynamics simulation of protein accelerated by set coordinate temperature.pdf

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1、UniversityofScienceandTechnologyofChina博士学位论义集合坐柄温皮加速的蛋质论文题目分子动力学棋拟作者姓名■生物信息学学科专业到海燕教授导师姓名〇一五年三月完成时间肀豳科嗲敉术大嗲博士学位论文集合坐标温度加速的蛋白质分子动力学模拟作者姓名：胡岳学科专业：生物信息学导师姓名：刘海燕教授完成时间：二〇一五年月曰UniversityofScienceandTechnologyofChinaADissertationforDoctor'sDegreeandCollectivecoordinatestemperature-acceleratedmolecul

2、ardynamicsofproteinsAuthor'sName:YueHuBioinformaticsspeciality:Supervisor:Prof.HaiyanLiuFinishedtime:March17，中国科学技术大学学位论文原创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行研究工作所取得的成果。除已特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含任何他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：七吕泰签字日期：代机十中国科学技术大学学位论文授权使用声明作为申请学位的条件之一，学位论文著作权拥有者授权中国科学技

3、术大学拥有学位论文的部分使用权，即：学校有权按有关规定向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅，可以将学位论文编入《中国学位论文全文数据库》等有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。保密的学位论文在解密后也遵守此规定。—八■——、签字日期：矽屮签字日期：外〈外摘要摘要温度加速的分子动力学模拟（可以有效地加速采样。在该方法中，引入了一系列的虚拟自由度，同时耦合对应的物理自由度，放到高温下进行模拟。其他的物理自由度则放在低温下进行模拟。由于虚拟自由度是在高温下模拟，这样他们具有更高

4、的动能以越过更高的势垒（同时带动耦合的物理自由度越过势垒）。对于整个体系，一部分自由度处于高温，一部分自由度处于低温，整个体系偏离正则分布。原有的方法没有给出恢复正则分布的框架。在绝热近似下，本文给出了恢复正则分布和系综平均的方法。扩大集合运动（方法是利用蛋白质各向异性的弹性网络模型，寻找蛋白质运动频率较慢的方向并进行高温加速采样的方法。我们在这里把和结合了起来，开发了方法。利用温度加速的分子动力学模拟，我们还研宄了配体从乳糖阻遏蛋白质中解离的过程。在第章中，我们介绍了一些相关的概念，以及一些常见的加速加强采样的方法。在第章中，我们详细介绍了温度加速的分子模拟在绝热近似下恢复正则分布

5、和系综平均的方法。我们用正丁烷体系验证了该方法的准确性，用丙氨酸二肽体系验证了该方法在加强采样和恢复系综平均、正则分布的方面的能力，用多肽验证了结合后的方法的有效性。在第章，利用温度加速的分子动力学模拟，我们研究了配体从乳糖阻遏蛋白的诱导物结合结构域分离的过程。运用方法，配体的解离可以在相对短的模拟时间中观察到。这使得我们可以采样更多的解离轨迹，进行系统分析。根据的绝热近似，除了一个自由度，其他所有的自由度都从室温下的正则分布中进行了采样。因此，采样分布和常温下的正则分布是非常接近的，可以进行有意义地统计分析。该工作用一种系统的方法来分析配体解离过程和各种蛋白质构象的坐标波动之间的相

6、关性。该分析方法利用了相对熵，允许对线性和非线性相关性都加以考虑。将模拟和分析方法运用到乳糖阻遏蛋白（的诱导物结合结构域，发现配体从这种蛋白质的分离过程中，主要与结合口袋周围的几个残基侧链的构象波动相关。此外，所述二聚体蛋白的两个结合口袋是动力学耦合的：诱导物占据一个结合口袋可以显著降低或减缓另外一个结合口袋周围的动力学变化。关键词：温度加速的分子动力学，扩大集合运动，绝热加权重新估计，正则分mm布，系综平均，解离AbstractABSTRACTAcceleratedsamplingcanberealizedeficientlybyTemperature-AcceleratedMol

7、ecularDynamics(TAMD)method.Inthismethodology,somevirtualcoordinatesareintroducedintothephysicalsystemasavirtualsubsystem,andtheyarecoupledtoassociatedcollectivecoordinatesinthephysicalsystem.Theywillbesimulatedathightemperature,wh