RAGE与糖尿病肾病.pdf

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1、西北药学杂志２０１７年１月第３２卷第１期１１５ＲＡＧＥ与糖尿病肾病１，２，３，许惠琴１，２，３＊孙伟翔（１．南京中医药大学药学院，南京２１００４６；２．江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，南京２１００４６；３．南京中医药大学翰林学院药理学教研室，泰州２２５３００）摘要：目的探讨ＲＡＧＥ（ＲｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒＡｄｖａｎｃｅｄＧｌｙｃａｔｉｏｎＥｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）受体的结构与糖尿病肾病（ＤｉａｂｅｔｉｃＮｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）的相关配体、调节蛋白以及ＲＡＧＥ作为ＤＮ靶点的研究进展。方法通过文献查阅，总结归类ＲＡＧＥ

2、与结合蛋白的关系。结果现代研究表明，ＲＡＧＥ及各类结合配体以及调节蛋白是介导ＤＮ发挥作用的关键分子。结论ＲＡＧＥ和各类配体以及调节蛋白的相互作用能够作为糖尿病肾脏保护新药研发的突破口。关键词：ＲＡＧＥ；结构；配体；糖尿病肾病ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－２４０７．２０１７．０１．０３１中图分类号：Ｒ９７７文献标志码：Ａ文章编号：１００４－２４０７（２０１７）０１－０１１５－０４ＲＡＧＥａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ１，２，３，ＸＵＨｕｉｑｉｎ１，２，３＊（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，Ｎａ

3、ｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００４６，Ｃｈｉｎａ；２．Ｊｉａｎ－ＳＵＮＷｅｉｘｉａｎｇｇｓｕＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＳａｆｅｔｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１００４６，Ｃｈｉｎａ；３．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＮａｎｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＨａｎｌｉｎＣｏｌｌｅｇｅ，Ｔａｉｚｈｏｕ２２５３００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａ

4、ｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆＲＡＧＥ，ｒｅｌａｔｅｄｌｉｇａｎｄｓ，ａｄａｐｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎＲＡＧＥａｓａｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＭｅｔｈｏｄｓＲｅｃｅｎｔｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｗｅｒｅｃｏｎｃｌｕｄｅｄａｎｄｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓＭｏｄｅｒｎｒｅ－ｓｅａｒｃｈｓｈｏｗｓｔｈａｔＲＡＧＥｉｓａｋｅｙｔａｒｇｅｔｆｏｒｍｅｄｉａｔｉｎｇｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎ

5、ｅｓｉｓｏｆｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅ－ｔｗｅｅｎＲＡＧＥａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｓａｎｏｖｅｌｉｄｅａｆｏｒｎｅｗｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｎａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＲＡＧＥ；ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ；ｌｉｇａｎｄ；ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙＲＡＧＥ蛋白由连接细胞质侧短链结构域与细胞外侧供配的Ｖ结构域与细胞膜距离较远，而Ｃ２区里膜位置很近。Ｖ［１］。最初发现［４］。Ｖ结构域体识别和结

6、合的区域的跨膜螺旋单链结构组成区和Ｃ１区连接在一起，形成略弯曲细长的结构ＲＡＧＥ是因为它能够与晚期糖基化终末产物（ＡＧＥｓ）的结合和Ｃ１结构域紧密结合在一起，称为ＶＣ１串联结构，ＶＣ１结构作用。后来发现ＡＧＥｓ并不是ＲＡＧＥ的唯一配体，明确和Ｃ２结构域通过一连串的氨基酸残基结合在一起，没有明确ＲＡＧＥ和相关配体结合主要通过ＲＡＧＥ带正电荷的胞外域的二级结构，这样就能够把ＶＣ１和Ｃ２结构域柔性地结合在［１］。当配体与一起。ＮＭＲ研究表明，与Ｃ２结构域相比较，ＶＣ１结构是一片段和配体带负电荷区域通过静电效应相结合［１］。通过氨基

7、酸测序实验表明，ＲＡＧＥ的Ｖ结构ＲＡＧＥ结合时，细胞膜表面会出现ＲＡＧＥ的高表达，继而激个整体单位活胞浆内该分子下游的复杂炎症通路，介导病理反应的级联域含有大量的精氨酸和赖氨酸残基，这些残基在中性ｐＨ环化效应，使得短暂的促炎反应成为慢性的病理生理状态。糖境下携带大量的正电荷。正电荷区域一般聚集在ＶＣ１结构尿病肾病是以肾小球基膜增厚、足细胞消失、肾小球系膜细胞域的表面一侧，说明ＶＣ１区域是发挥受体结构和功能的主要增殖、纤维化、高蛋白尿以及肾小球滤过率（ＧＦＲ）显著下降为部位。Ｃ２结构域是一个柔性的结构，由酸性残基组成，带有主要

8、特征的疾病［２］。因高糖而导致的肾脏病变的肾组织各类负电荷。总而言之，ＶＣ１和Ｃ２区域结构的分型和电荷的差细胞中均会产生ＲＡＧＥ的高表达效应［３］，因而ＲＡＧＥ是作为异充分说明这２个结构域的特性，为配体结合的机制研究奠药物治疗糖尿病肾病的热点策略之一。定理论基础。研究报道表明，大多数配体与