转录因子KLF11生物学功能研究进展.pdf

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1、·94·生理科学进展2017年第48卷第2期·小专论·转录因子KLF11生物学功能研究进展△陆俊宇孔凯文张海章卫平(第二军医大学基础部病理生理教研室，上海200433)摘要KLF11是Kruppel样转录因子家族中的成员，在胰腺、肌肉、肝脏等多种组织中广泛表达，参与调控细胞增殖、糖脂代谢等多种重要的生理及病理过程。研究表明，KLF11在胰腺癌、肺癌等多种肿瘤中的表达量明显下降，其抑癌作用亦明显降低，这种异常表达参与了肿瘤的发生发展过程。人群及动物模型研究发现，KLF11能够调控胰岛素基因的表达，与青少年发病型成年糖尿病(matu-rityonsetdiabetesinyoung

2、，MODY)密切相关。此外，KLF11还调控脂质氧化与转运，并参与白色脂肪的棕色化过程。本文就其生物学功能研究进展作一综述。关键词转录因子;KLF11;肿瘤;糖脂代谢中图分类号Ｒ363;Ｒ335;Ｒ589Kruppel样转录因子家族(kruppellikefactors一、转录因子KLF11的结构family，KLF)是一类在哺乳动物体内广泛分布的锌KLF11是ＲaulUrrutia实验室在1998年首先从指蛋白，其基因结构高度保守，与转录因子SP-1高人的胰腺细胞CFPAC1中克隆出来，具有与KLF家度同源，通过C端的3个C2H2型锌指结构结合族其他成员相似的结构，因其锌指结

3、构域与KLF10DNA序列中特定的GC富集区，因而被归为Sp/KLF(又名为TIEG1，transforminggrowthfactor-βinduced［1］家族。KLF家族各成员的N端为其主要的转录earlygene1或TGF-βinducedearlygene1)有91%的活性区域，与C端高度保守不同，N端氨基酸残基呈同源性，而在锌指结构域以外的区域未发现与当时现出很强的多样性，这种多样性使得KLFs可以招已知的KLF家族成员有明显的相似性，所以将其作［5］募不同的共抑制因子或者共激活因子，并且根据结为一个新成员命名为TIEG2(图1A，B)。人合位点的不同，发挥着不同的

4、转录调节作用，因而KLF11基因定位于染色体2p25，全长11．5kb，由4KLFs功能非常复杂。个外显子和3个内含子组成。KLF11蛋白分子量为KLF家族成员功能复杂多样，在不同的组织或74kD，含有512个氨基酸，其氨基末端功能域存在3者病理生理条件下参与细胞分化、凋亡和衰老，以及个转录活性区，定义为Ｒ1、Ｒ2和Ｒ3，其中，Ｒ1区域［2］细胞间粘附、血管再生、糖脂代谢等过程。其中含有保守的α螺旋基序，存在与转录共抑制因子一些成员(KLF4等)也参与到体细胞重编程以及干Sin3A相互作用的位点SID(Sin3Ainteractiondo-［3］细胞多分化潜能的维持等。在心血管

5、、呼吸、消main)(图1C)，该位点可以招募转录共抑制因子组化、内分泌及免疫系统的发育和内稳态维持中都发蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)共同挥着非常重要的作用。2010年Yang等人根据发挥转录抑制作用(Zhang等．2001)。例如，DaftaryKLFs发挥的不同作用，将其分为三大类，第一类与等已通过ChIP实验证实在人子宫内膜细胞系Ish-C端结合蛋白(C-terminalbindingprotein，CtBP)相ikawa细胞中KLF11可以直接与雌激素代谢酶互作用发挥转录抑制作用(KLF3、8和12);第二类CYP3A4基因启动子上的

6、GC反应元件结合，同时招是通过招募转录共抑制因子Sin3A主要发挥转录抑募HDACs，共同抑制CYP3A4的表达，从而参与调制作用(KLF9、10、11、13、14和16等);第三类主要节人体内雌激素水平，对于分泌期子宫内膜内环境［4］。这［6］发挥转录激活作用(KLF1、2、4、5、6和7等)的调整以及受孕过程都有着重要影响。三类KLFs招募不同的共作用因子，在不同组织中发挥着不同的作用。△通讯作者zbtb20@aliyun．com生理科学进展2017年第48卷第2期·95·图1KLF11及其同源家族成员的蛋白质结构特征A:KLF9，KLF10，KLF11，KLF13，KLF

7、15，KLF16以及BTEB5的锌指结构区氨基酸序列比对。右侧显示各分子锌指结构与Sp－1的相似度。B:KLF家族成员进化树。C:KLF11结构示意图。其氨基末端功能域含有3个转录活性区(SID，Ｒ2，Ｒ3)，包括一个Sin3A相互作用位点(Sin3Ainteractiondomain，SID)(ＲaulUrrutia．1998，2003)［10，11］二、KLF11的功能下降的机制尚不清楚。Buttar和Potapova等分虽然Yang等人将KLF11归类于上述分类中的别对上皮性卵巢癌及骨