05 基因治疗.ppt

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1、李凌第一军医大学分子生物学研究所第23章基因治疗Genetherapy药物治疗手术治疗放射治疗理疗传统治疗方法新的生物治疗：基因治疗(genetherapy)基因治疗一、概念二、策略三、基本流程四、应用与展望一、基因治疗的概念Genetherapyisamedicalinterventionbasedonmodificationofgeneticmaterialsinlivingcells.基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。基因治疗概念的发展经典概念：将具有正常功能的基因置换或增补患者体内的缺陷基因，从而达到治疗疾病的目的。广义概念：将某种遗传物质转移至

2、患者细胞内，使其在体内有效表达，最终达到治疗疾病目的的方法，均称之为基因治疗。二、基因治疗的策略(一)直接策略：针对致病基因(二)间接策略：导入与致病基因无直接联系的治疗基因(一)直接策略基因矫正（genecorrection）基因置换（genereplacement）基因增补（geneaugmentation）又称为补偿性基因治疗4.基因失活（geneinactivation）又称为反义基因治疗(一)直接策略基因矫正（genecorrection）指将致病基因的突变碱基加以纠正，而保留正常部分。基因置换（genereplacement）指通过同源重组或基因打靶技术

3、，将正常基因定点整合到靶细胞基因组内,以原位替换致病基因。不涉及基因组整体改变的情况下对缺陷基因进行精确的原位修复，是最理想的治疗方式。(一)直接策略3.基因增补（geneaugmentation）又称为补偿性基因治疗是指不去除异常基因，将有功能的正常基因导入病变细胞或其它细胞后发生非定点整合，表达正常产物以补偿缺陷基因的功能，或使原有的功能得以加强。抑癌基因疗法抑癌基因：是正常细胞内正常存在的，能抑制细胞转化和肿瘤发生的一类基因群Rb基因，p53基因，MTS基因，nm23基因p53基因治疗研究：（1）野生型p53基因的替代疗法（2）突变型p53基因的阻断疗法（3）

4、与p53基因有关的新型肿瘤疫苗4.基因失活反义基因治疗指采用反义（antisense）技术或反基因（antigene）、基因敲除（geneknock-out）等技术，阻断某些基因的异常表达。反基因技术脱氧寡核苷酸（oligodeoxyribonucleotide,ODN），也被称为TFO(triplex-formingoligo)肽核酸（peptidenucleicacids，PNA，一种以多肽骨架取代糖-磷酸骨架的DNA类似物）与靶基因的DNA双螺旋分子形成三股螺旋DNA水平反义基因疗法Targetedinhibitionofgeneexpression反义技术导

5、入特定的反义核酸反义RNA核酶（ribozyme）使RNA失活转录和翻译水平核酶催化RNA切割和RNA剪接Recognitionsequences“hammerhead”ribozymesselfsplicingintronribozymes(二)间接策略导入与致病基因无直接联系的治疗基因免疫基因治疗分子化疗其它策略1.免疫基因治疗(1)细胞因子基因治疗IL-2、IL-4、IL-1、IL-6、IL-7、IL-12、INF-γ、TNF-α、G-CSF、GM-CSF(2)免疫增强基因疗法MHCI类抗原、共刺激分子(3)肿瘤DNA疫苗疗法癌胚抗原（CEA）制备的肿瘤DNA

6、疫苗免疫基因治疗TumourNecrosisFactor2.分子化疗(1)自杀基因疗法：tk基因、CD基因(2)化疗保护性基因治疗：MDR基因(3)药物增敏基因治疗：钙调素基因(1)自杀基因疗法将一些来源于病毒或细菌的基因导入肿瘤细胞该基因表达产生的酶可催化无毒性的药物前体转变为细胞毒性物质，从而杀死肿瘤细胞；同时通过“旁观者效应”（bystandereffect）杀死邻近未导入该基因的分裂细胞而显著扩大杀伤效应。由于携带该基因的受体细胞本身也被杀死，所以这类基因被称为“自杀基因”。自杀基因单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）基因编码胸苷激酶（TK）催化丙氧鸟苷（g

7、anciclovir,GCV）磷酸化成为磷酸化的核苷酸类似物，阻断DNA的合成。大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶（CD）基因将5’-氟胞嘧啶（5’-FC）转化为5’-氟尿嘧啶（5’-FU）而发挥细胞毒性作用。细胞色素P450基因viralvector（HSV）thymidinekinasegenetumourcellganciclovirphosphateGanciclovir（GCV）tkTargetedKilling-GeneticPro-drugActivationTherapyGanciclovirphosphateinhibitsDNApolymeraseCell