结直肠癌的化疗.ppt

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1、结直肠癌的化疗结直肠癌(CRC)结直肠癌占恶性肿瘤的10～15％。是美国及大多数的西方国家肿瘤死因的第二位。我国虽属低发地区，但随着经济的发展和膳食结构的变化，其发病率在逐年提高。新诊断病人约有30～50%已进展为转移性CRC60～70％可接受根治性手术5年生存率:50-60%结直肠癌的治疗诊断晚期局部肿瘤(可切除)辅助性化疗手术治愈局部晚期手术+/-局部治疗远处转移化疗化疗进展治愈复发60%40%辅助性化疗45%化疗指证术前化疗：分化程度低、侵及广泛计划行保肛手术术后化疗：侵及浆膜层以外（粘膜下层淋巴丰富）有淋巴或血型转移切缘阳性或有淋巴管/血管癌栓DukesC期结直肠癌的辅助化疗：5-FU

2、+FAImpact,Lancet19953年生存率对照5-FU+FADukesB90%88%DukesC64%76%Total78%83%p=0.029-复发率下降45%-死亡率下降30%化疗的有效性可使DukesC的结肠癌病人S5提高5％；与放疗结合使DukesC的直肠癌病人S5提高10％比较有效的药物：5-FU类、MMC、亚硝脲类、DDP、草酸铂、CPT-11等结直肠癌常用化疗药物5FU：是治疗结直肠癌主要药物作用机制：属抗代谢药，在细胞内转换为活性脱氧核苷酸，通过影响胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸转换成胸苷酸以抑制DNA合成；同样可以抑制RNA合成。5-FU总缓解率约15～21％腹部30％

3、皮下15％淋巴结25％肺5％肝20％生存期提高不理想迫切需要改善提高5－FU敏感性是提高结直肠癌疗效主要途径之一。CFCF＋5-FdUMP＋TS三元复合物5氟尿嘧啶脱氧核苷酸胸苷酸合成酶长时间灌注根据细胞增殖动力学原理改进5－FU的分子结构，提高其活性荟萃分析的结果:5FU+叶酸(FA)*缓解率显著提高生存期无改善P<10-711%5FU单药n=578缓解率%10080604020008121824303642485FU5FU+FA患者的%月AdvancedCRCMeta-AnalysisProject.JCO199223%5FU+FAn=803转移性结直肠癌化疗增强5-FU的活性:5-FU单

4、药or5-FU+FA?5-FU推注vs5-FU持续静脉滴注:荟萃分析1=Meta-analysisGroupinCancer,JCO19982=Meta-analysisGroupinCancer,JCO1998缓解率PFS生存期l毒性用法推注5-FUBolusMAYOCLINIC+++中性粒细胞减少+++腹泻+USA滴注LV5FU2DeGramont+++++(+?)中性粒细胞减少++黏膜炎+腹泻+FRANCEAIO++++++(+?)中性粒细胞减少+黏膜炎+腹泻++GERMANYTTD+++++中性粒细胞减少+黏膜炎+腹泻++SPAIN5-FU推注或滴注?口服氟尿嘧啶类药第一代-口服5-F

5、U-口服替加氟（Tegafur）第二代-优福啶（UFT）-氟铁龙（去氧氟尿苷DFUR）：通过存在于肿瘤组织中的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase）转换成5－FU。PyNPase酶在肿瘤组织中的活力明显高于正常组织和血清第三代-希罗达（XELODA）希罗达(capecitabine)体内经羧酸酯酶代谢成5’-DFCR转变成5’DFUR(氟铁龙)5Fu(肿瘤组织内)临床前：抗肿瘤活性>5FU或5’DFUR对5FU耐药细胞株有活性以完整分子通过肠壁，可减少腹泻。II期：各种用法有效率21%，加入LV不增加疗效(24%)Capecitapine的体内活化CE:羧酸脂酶TP：胸腺嘧啶磷酸化酶CyD：胞

6、苷脱氨酶肝肠道胸苷磷酸化酶肿瘤Capecitapine（XELODAR）CapecitabineCE5’-DFCRCyD5’-DFUR5’-DFCRCyD5’-DFURTP5-Fu5Fu与Xeloda给药后在不同组织中5Fu平均浓度正常肠道内正常肠道组织:血浆原发肿瘤组织:血浆105XelodaR5-Fu治疗结直肠癌的新药口服氟嘧啶类药希罗达（Capecitabine）叶酸类的胸苷酸合成酶抑制剂(Raltitrexed.Nolatrexed,LY231514,ZD9331)拓扑异构酶I抑制剂：开普拓(CPT-11)草酸铂(奥沙利铂,L-OHP)乐沙定（奥沙利铂/草酸铂）第三代铂类化疗药第一个

7、具有1,2－二氨基环己烷（DACH）基团新铂类化疗药作用机制乐沙定T--A-G-TG-G-CC-AC-C--GG-G:55%G-A:31%DNA合成乐沙定（奥沙利铂）：与DDP一样，与DNA形成铂链加合物。但更有效力:较少加合物产生同样的细胞毒作用DNA损害触发程序性死亡奥沙利铂是一种新的抗癌药物，与顺铂和卡铂无交叉耐药，有广泛的抗瘤谱，可用于：结直肠癌的一线、二线治疗晚期卵巢癌的一线治疗和复治