第二章药物工艺路线的设计和选择-2.ppt

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1、第二章药物工艺路线的设计和选择Thedesignandchoiceofthedrugmanufactureroute主要内容概述设计--药物工艺路线评价与选择--药物工艺路线2概述现代药物全合成：利用结构比较简单的化工原料半合成：天然产物作为主要原料天然来源（植物、动物、微生物）分离提取等纯化过程工艺路线具有工业生产价值的合成路线技术先进性和经济合理性345半合成原料薯蓣皂素,番麻皂素,豆甾醇,胆甾醇等番麻皂素薯蓣皂素豆甾醇6天然产物的提取分离70123流动相8概述现代药物全合成：利用结构比较简单的化工原料半合成：天然产物作为主要原料天然来源（植物、动物、微生物）分离提取等纯化过程工艺路线

2、具有工业生产价值的合成路线技术先进性和经济合理性9理想的药物工艺路线化学合成途径简易；原辅材料种类少、易得；中间体纯度高，易分离、易保存；易于控制反应条件；安全无毒设备条件要求不苛刻；无（高温、高压、高真空、超低温）三废少，易处理操作简便，易达到药用标准；收率佳、成本低。10药物工艺路线的设计有机合成设计相关要素一.基本骨架1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学合成路线设计一.方法二.结构剖析三.切断及策略四.各类化合物的合成11药物结构的剖析药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功

3、能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。122）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。13易拆部位141516路线设计的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、类型反应法三、分子对称法四、模拟类推法17一.追溯求源法逆向合成设计逆合成分析法:合成树，合成子切断策略18乙酰水杨酸的合成19切断(1)烯(9)胺(2)炔(10)烷(3)卤代烃(11)杂环(4)醇(5)醚(6)醛(7)酮

4、(8)酸20(1)烯21(2)炔(3)卤代烃22(4)醇(5)醚23(6)醛(7)酮24(8)酸25(9)胺26(10)烷27(11)杂环28切断(1)烯(9)胺(2)炔(10)烷(3)卤代烃(11)杂环(4)醇(5)醚(6)醛(7)酮(8)酸29策略碳-杂键C-NC-O易折键C-S支链多处稠环化合物的稠合处变换或添加官能团后再切断导向基的引入与导向作用易折键30碳-杂键支链处3132稠环化合物的稠合处切断33变换或添加官能团后再切断3435导向基的引入与导向作用1.活化导向基的导向作用2.钝化导向基的导向作用3.封闭特定部位的导向作用易除去官能团占位：-SO3H,-NO,-NO2，CO

5、OH36策略碳-杂键C-NC-O易折键C-S支链多处稠环化合物的稠合处变换或添加官能团后再切断导向基的引入与导向作用易折键37抗霉菌药益康唑3839抗霉菌药益康唑合成路线：40止血药氨甲环酸(凝血酸，Tranexamicacid)Diels－Alder反应41路线设计的主要方法一、追溯求源法（倒推法）二、类型反应法三、分子对称法四、模拟类推法4243二.类型反应法有机化学反应与有机合成方法一.基本骨架:C-C键的形成1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学44(一)碳骨架的形成1.通过羰基的亲核加成实现(1)与金属化合物的加成:45(2)(3)(4)46

6、(5)酯缩合472.酰化和烃基化（1)活泼亚甲基的酰化和烃基化48（2）Friedel-Crafts反应493.共轭加成：504.双烯加成：Y=吸电子基515.伯卤烃的亲核取代52（二）功能基的运用1.功能基的引入：（1)碳卤键的形成5354(2)C-O键的形成（3）C-S键的形成（4）C-N键的形成552.功能基的消除3.功能基的转换4.功能基的保护功能基的运用56二.类型反应法有机化学反应与有机合成方法一.基本骨架:C-C键的形成1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学57