郭立新-非酒精性脂肪肝---.ppt

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1、非酒精性脂肪肝病：现状与进展卫生部北京医院郭立新2014.9.12乌鲁木齐2提纲肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望3常见肝损害的类型病毒性肝损害药物性肝损害脂肪性肝损害酒精性肝损害自身免疫性肝损害先天性肝损害其他：感染、心功能不全、不明原因肝损4肝细胞损伤的基本模式两种类别非致死性:变性、萎缩、肿胀致死性：坏死、凋亡肝病诱致细胞死亡的主要相关因素缺氧、ROS、胆汁酸、毒性化合物、TNFα、Fas配体、穿孔素肝细胞损伤4个共同发病机制膜脂质双层结构/细胞骨架蛋白改变细胞内离子失衡/降解酶激活线粒体功能不全氧化应激KaplowitzN.JHepa

2、tology2000；32（suppl1）：395细胞膜结构和功能维持细胞的结构完整，保护细胞内成分细胞内外选择性物质运输的通道和桥梁细胞抗原-抗体特异性识别的物质基础和位置细胞表面绒毛、纤毛、鞭毛的着生位点6生物膜系统的完整性是维持细胞生命活动的基础糖蛋白胆固醇膜外液体环境糖酯类糖类镶嵌蛋白质表层蛋白质磷脂双分子层生物活性物质--->(膜结构中)特殊蛋白质--->膜本身功能改变(膜内某些调控细胞内过程的物质含量改变)--->细胞内生命过程发生改变。进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程。7肝细胞损伤的主要机制—细胞膜受损细胞膜受损胆管损伤氧自由增加转运

3、系统功能障碍肝细胞凋亡线粒体功能障碍8生物膜的相互转化直接联系间接联系9细胞生物膜损伤的原因和机制肝炎病毒、脂质、乙醇、化学毒物、炎症、缺血-再灌注、胆酸等脂质过氧化氧自由基丙二醛等Ca2+依赖性磷脂酶膜磷脂分解胞膜泡形成直接作用消耗不饱和脂肪酸与膜蛋白共价结合免疫损伤化学损伤10肝细胞膜损伤导致细胞功能受损过多的自由基与细胞膜上的不饱和脂肪酸、蛋白质分子结合细胞膜损害细胞功能受损体内氧化还原平衡被破坏－氧化/应激自由基GSH等抗氧化剂11肝功能损伤对有害物质的耐受性下降解毒功能受损膜结合的酶(脂代谢酶和解毒酶)活性下降代谢功能受损肝细胞中ALT/AST溢出ALTAST胞膜破裂磷脂丢失,脂

4、质双层结构破坏血液中ALT/AST升高肝细胞膜结构破坏与肝功能损伤12与蛋白或脂肪、核酸等共价结合亲电子基团损伤肝细胞结构和功能Ca++-ATP自稳机制破坏线粒体受损细胞骨架破坏肝细胞损伤肝细胞凋亡耗竭GSH、诱导脂质过氧化生物膜和肝细胞损伤的机制释出酶类释出溶酶体酶其他自由基氧自由基（O2）生物膜破坏诱导免疫损伤13肝细胞损伤结果膜受损，各型肝病共同的病理基础肝脏疾病的共同表现肝脏疾病的根本所在损伤结果严重肝细胞功能障碍肝功不全的临床综合征肝衰竭14提纲肝损害概述非酒精性脂肪肝发生的相关因素非酒精性脂肪肝的诊断非酒精性脂肪肝的治疗展望15脂肪性肝病：日益严重的世界性健康问题Targher

5、G,ArcaroG.Atherosclerosis.2007;191(2):235-40YiuDC.Hepatology2004;40(Suppl1)::582AFanJG.JHepatol.2005;43(3)：508-14ChenCH.JClinGastroentero.2006;40(8):745-752曾民德.中国实用内科杂志.2007;27(1):21YJZhou.WorldJGastroenterol.2007;13(47):6419-24西方国家一般人群NAFLD:15～30%1在肥胖和2-DM人群中NAFLD:70～90%1上海NAFLD:15%3香港NAFLD:16%2台

6、湾NAFLD:12%4中国NAFLD：15%15上海AFLD:0.8%3广州NAFLD17%AFLD：呈增长趋势有年轻化和女性化倾向5NAFLD：非酒精性脂肪肝AFLD：酒精性脂肪肝非酒精性脂肪性肝病：定义非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）、NAS相关肝纤维化及肝硬化一系列病变其发病主要与胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和遗传易感性密切相关NAFLD发病机制Day的“二次打击”学说和Wanless的“四步学

7、说初次打击主要为胰岛素抵抗和高胰岛素血症导致肝细胞脂肪沉积（单纯性脂肪肝，第一步）“二次打击”为各种致病因素引发的氧化应激使反应性氧化物（reactivoxygenspecies,ROS）增多，导致脂质过氧化伴线粒体损伤及解偶联蛋白-2（uncoupling-2,UCP-2）等细胞因子活化，进而引起肝细胞气球样变和坏死性炎症（脂肪性肝炎，第二步）NAFLD发病机制炎症持续存在，肝星状细胞激活，启动肝脏基质的修复反应（肝纤