抗癫痫药物与血清白蛋白相互作用的光谱学研究开题报告

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1、开题报告抗癫痫药物与血清白蛋白相互作用的光谱学研究一、选题的背景、意义根据流行病学调查，全世界癫痫的发病率为0.5％左右[1]。我国目前约有650万癫痫患者．每年新发病例约40万。癫痫是常见的慢性惊厥性疾病。发作时，脑部病灶发生一种异常的高频放电，并向病灶周围正常脑组织扩散，引起脑细胞广泛的兴奋，从而出现特有的惊厥症状，并伴有运动、感觉、意识、行为、植物神经等功能障碍。血清白蛋白作为一种储存和运输蛋白，是血浆中含量最丰富的蛋白，它能和许多内源性或外源性物质结合。研究其与药物分子的相互作用，不仅对于阐明药物的运输与代谢过程非常有意义，而且对于阐明药物机理，药物动

2、力学和药物毒性非常重要。荧光技术是研究血清白蛋白与药物相互作用的重要手段。蛋白质是生命活动的基础物质，也是构成人体新生组织，维持人体健康的重要组成成分。各种药物与人类的生活和健康密切相关。药物分子进人血液后随着血液循环分布于全身，必然不同程度地与血浆蛋白(主要是血清白蛋白)结合。所以，药物一血清白蛋白的结合直接影响药物在生物体内的分布、贮存、转运、药效、药物代谢以及毒副作用等方面的性质。研究药物分子与血清白蛋白的相互作用，建立药物与蛋白质结合的体外模型，不仅对于揭示体内药物动力学问题、指导临床合理用药具有一定意义，而且对于进行药物分子设计、开发新药等也具有重要

3、的指导意义[2]。二、相关研究的最新成果及动态2.1荧光光谱法荧光光谱法是研究生物大分子与小分子、离子相互作用的重要手段[3,4]，它能提供包括激发光谱、发射光谱、斯托克斯位移、荧光强度、量子产率、荧光偏振和荧光寿命等参数。通过对这些参数的测定，可以推断蛋白质分子在各种环境中的构象变化、色氨酸或酪氨酸残基的微环境变化、蛋白质的变性等，从而进一步阐明蛋白质结构与功能的关系。同时，荧光光谱法还具有灵敏度高、选择性强、用样量少、方法简便等优点，因此在研究药物小分子与蛋白质相互作用中荧光光谱占有重要地位[5,6]。荧光光谱法是研究小分子与血清白蛋白相互作用的主要手段，

4、也是目前研究较为活跃的方法。蛋白质中色氨酸、酪氨酸的存在使其具有内源荧光，在345nm处有最大荧光峰。随着药物的加入，人血清白蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)的荧光强度有规律的降低，说明药物对HSA或BSA有荧光猝灭作用。根据猝灭曲线可以求得药物与HSA(或BSA)的结合常数，确定猝灭类型。根据荧光光谱和吸收光谱可获得药物与HSA(或BSA)的结合位点数，及药物与HSA、BSA上色氨酸残基的距离，根据反应焓变、熵变确定它们之间的相互作用力。另外根据发射波长的移动可以判断蛋白质构象的变化。张勇等[7]利用荧光猝灭法研究了丝裂霉素与血清白蛋白以及金属离子间的

5、相互作用，结果表明血清白蛋白与丝裂霉素的结合常数KHsA=1.64×104mol／L、KBSA=1.89×l04mol／L，Fe3+、Zn2+、Mg2+存在使结合常数降低，Cu2+使结合常数增大。丝裂霉素与牛血清白蛋白的结合位点数为l，丝裂霉素距色氨酸残基距离rHSA=4.24nm,rBSA=3.76nm。它们之间的相互作用力为疏水作用力。黄波等[8]研究了阿霉素与牛血清白蛋白结合作用，结果表明阿霉素的加入使BSA的构象发生了变化。卢继新等[9,10]研究了在金属离子存在下甲氨喋呤、巯嘌呤与血清白蛋白间的相互作用，研究表明金属离子存在使药物与血清白蛋白之间的结

6、合增强、结合位点数发生改变。文献[11]副研究了氯丙嗪和氯高铁红素与牛血清白蛋白的相互作用，结果表明氯高铁红素可以增强氯丙嗪对的BSA猝灭作用，使BSA的构象发生变化。文献[12,13]则报道了抗生素类药物与血清白蛋白结合的作用模式。近年来该法也用于中草药中有效成分与蛋白质相互作用的研究[14-17]，得出一些有益的结论。杨朝霞等[18]研究了川陈皮素与牛血清白蛋白相互作用，研究表明川陈皮素与牛血清白蛋白的荧光有猝灭作用且猝灭方式为静态猝灭，结合常数和结合位点在294K时分别为3.25×104L/mol和1.24。川陈皮素与牛血清白蛋白之间的作用力主要为疏水力

7、。牛血清白蛋白荧光量子产率为0.074，川陈皮素与牛血清白蛋白的非辐射能量转移效率与结合距离分别为0.27和1.76nm。川陈皮素与牛血清白蛋白结后对牛血清白蛋白的构象基本上没有影响。2.2红外光谱法红外光谱是研究小分子药物与血清白蛋白相互作用的新方法，它可以从蛋白质二级结构变化的层次来探讨其结构与功能的关系。谢孟峡等[19]运用蛋白质红外光谱酰氨Ⅲ带和酰氨Ⅰ带结合的方法对人血清白蛋白与β-1，2，3，4，6-五-0-倍酰-D-葡萄糖(PGG)作用后二级结构的变化进行了定量分析，结果表明随着药物浓度增加，PGG和HSA之间的相互作用主要使HSA的二级结构发生了

8、a螺旋向β-转角和无规结构的转化。刘媛