除菌过滤验证PALL.pdf

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1、除菌过滤器的验证PallLifeSciences下游工艺技术经理王君ConfidentialDisclaimerThispresentationistheConfidentialworkproductofPallCorporationandnoportionofthispresentationmaybecopied,published,performed,orredistributedwithouttheexpresswrittenauthorityofaPallcorporateofficer.©2011PallCorporation.Confidential过程

2、验证的基本原则指南,1987“验证:建立有文件支持的证据，能高度确保某个特定的过程将持续地生产出符合预先确定的规格和质量要求的产品。”Confidential新版GMP中关于验证°138条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。°139条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。°140条：“应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：°（一）设计确认应当证

3、明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；°（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；°（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；°（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；°（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。"Confidential过滤器验证三阶段°核心验证°持续验证°工艺特定验证Confidential核心验证°细菌截留试验°标准微生物°标准试验程序°与完整性检测关联°生物安全试验°溶出物分析°公布验证指南Conf

4、idential举例：《Pall过滤器验证指南》°由Pall公司进行验证并提供数据°细菌截留©标准条件(ASTMF838-05)下细菌挑战数据©符合1987年FDA《无菌工艺指南》“除菌级”定义°参考润湿流体（水或醇）前进流完整性数据和细菌挑战结果关联°标准溶媒（常为水或醇）中滤芯溶出物数据°生物安全性实验（美国药典）Confidential持续验证°对每批产品样品过滤器进行细菌截留试验°确认完整性检测与细菌去除效率持续有效性°QC测试–滤出物样品实验°TOC°颗粒物°pH°内毒素°蒸汽耐受°细菌截留°每支滤芯测试完整性°P级证书Confidential工艺特定验证

5、¢流体差异¢工艺差异条件通常与核心验证时不同目前被法规监管所强调Confidential验证项目（1）°细菌存活性°确定物料杀菌特性°确定合理的清洗方案°细菌截留性°确认最恶劣工艺条件下滤膜除菌能力°化学兼容性°确认最恶劣工艺条件下过滤器与物料接触后的完整性Confidential验证项目（2）°溶出物°对过滤器在模型溶媒中溶出物进行定性、定量测定°吸附效应°特定产品的滤出液中产品定性、定量测定°产品润湿完整性数据°建立产品润湿的完整性检测参数Confidential除菌过滤器的验证基于工艺流体和工艺参数的验证指南中公布的用户特定验证核心验证数据Drug/Biolo

6、gicsMasterFile(DMF/BMF)atFDA物理指标溶出物研究细菌截留/完整性关联生物安全性基础研究生物相容性USP<88>生物反应性Confidential工艺验证－－目标°检测流体对过滤器、B.diminuta假单胞菌以及对微生物特性潜在的影响°细菌存活性和截留性检测°化学兼容性检测°完整性°检测过滤器对产品组分的影响°溶出物检测°组分吸附检测Confidential工艺验证－－策略°产品特性°工艺参数°科学原理°最恶劣条件°尽可能采用真实物料Confidential细菌挑战试验考虑的关键因素:工艺产品温度pH压差表面张力时间粘度滤出体积等渗溶摩流速

7、离子强度Confidential存活性试验°必须在细菌挑战试验前进行,其结果决定细菌挑战采用的方式°应用实际产品,全工艺时间°存活的定义为：活细胞浓度降低小于1个logConfidential细菌存活性°测试菌液(~106CFU/mL)接种到使用者料液和空白对照液（如灭菌去离子水）°监控细菌浓度，控制接触时间长于工艺时间°将料液和工艺定性为杀菌、中度杀菌、或非杀菌Confidential分类定义的标准°非杀菌（Non-bactericidal）°与料液接触工艺时间后，细菌logTr<1（死亡率<90％）°杀菌（Bactericidal）°与料液接触60min内，