p66Shc对机体寿命和疾病发生的影响

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1、综述p66Shc对机体寿命以及疾病发生的影响摘要：p66Shc蛋白Shc家族成员中的一员。研究发现，p66Shc是一种重要的调控细胞衰老的蛋白，可通过诱导多种类型细胞的凋亡和坏死促使机体老化，它的缺失则增强细胞对活性氧类物质的抗性并延长寿命。p66Shc在肾脏疾病中具有调控氧化应激、细胞凋亡、增殖和ECM产生等多重作用；p66Shc与糖尿病并发症的发生存在密切联系，如心脏损伤、内皮细胞功能紊乱等；p66Shc还是诱发正常细胞失巢凋亡的主要蛋白，p66Shc基因的表达失活与肿瘤转移密切相关。因此，p66Shc的研究对人类疾病的发生治疗等有重大的意义。关键词：p66Shc，

2、Shc家族，机体衰老，细胞凋亡，肿瘤转移在哺乳动物中存在三种Shc基因，分别命名为ShcA，ShcB和ShcC,其中ShcA是研究最为深入的一种，人的ShcA基因定位于第1条染色体(1q21)，除大脑和神经元外在多个组织均广泛表达[1]。ShcA基因由于选择性拼接而产生两种mRNA，分别为p46Shc/p52Shc和p66Shc，后者是同一种mRNA由于翻译起始位点不同而产生的两种蛋白质。p66Shc、p46Shc和p52Shc三种蛋白质在结构上具有相同的3个功能域：N端磷酸丝氨酸结合结构域(PTB，中央富含脯氨酸结构域(CH1)和C端Src同源结构域(SH2)。而p6

3、6Shc比另外两种蛋白质在N末端还多出一个富含脯氨酸结构(CH2)，在p66ShcN末端的脯氨酸结构CH2区域，36（S36）位置包含了一个磷酸化的丝氨酸残疾末端，使得p66Shc作为感受器参加了酪氨酸激酶依赖的Ras激活作用，并因此获得了与p46Shc和p52Shc不同的功能[1]。即使它在p66Shc调节氧化应激和细胞凋亡、衰老过程中具有重要作用。1p66Shc与细胞凋亡、机体寿命的关系p66Shc可调节活性氧的表达水平，从而影响细胞凋亡水平。研究结果发现，p66ShcA基因缺失的小鼠体内细胞对调节活性氧(ROS)的抵抗能力增加，由体外刺激(H2O2、NO、UV)引

4、起的凋亡比正常对照少；相反，成纤维细胞内过表达p66Shc蛋白后比正常对照小鼠在体外ROS压力的刺激下凋亡数目增加[2]。而在正常的T淋巴细胞中p66Shc基因缺表达，如果人为地过表达p66Shc，则在预凋亡因子（包括H2O2，钙离子载体A23187等）的作用下，该细胞自发性和诱发性凋亡的程度则会明显提高[3]。因此，p66Shc蛋白作为一个细胞内ROS浓度高低的感受器，可以促进细胞凋亡，调节细胞寿命。1.1p66Shc对线粒体的作用有迹象表明线粒体DNA单元型的变化与长寿的变化有关，即使是缺陷型的线粒体DNA，仍然可以在不同的核等位基因型的背景下发挥延长寿命的作用，这

5、就证明了人类老化中线粒体可以扮演不同的角色。而研究表明[5]，在衔接蛋白p66Shc上的纯合子缺失会延长其寿命，以及由这些鼠得来的细胞表现出低水平的氧活性。研究者发现p66Shc的一部分就定位在线粒体上，并且拥有此基因型的成纤维细胞可改变线粒体的能量供应。p66Shc调控线粒体氧化能力，并通过把能量从氧化分配到糖酵解来提高寿命。细胞内ROS水平的持续升高会影响线粒体膜的极化，导致细胞膜通透性的改变和细胞色素的释放。环苞菌素A可以通过抑制p66Shc的表达来防止线粒体细胞膜通透性的改变，从而抑制由ROS引起的野生型小鼠胎儿成纤维细胞(mouseembryonicfibro

6、blas,tMEF)的凋亡[6]，表明p66Shc是通过改变线粒体细胞膜的通透性来调控细胞色素C的释放，从而影响ROS的产生[7]，进而在体外ROS压力的刺激下使细胞的凋亡数目增加，控制机体寿命。1.2p66Shc对氧化应激修饰的叉头蛋白的作用p66Shc蛋白调控细胞内ROS的能力与叉头蛋白家族的转录活性也有所联系。叉头蛋白转录因子家族成员包括促衰变加速因子16(DAF16)和哺乳类的叉头螺旋转移因子AFX和（FKHRL1）、FKHR等，它们定位在沉默细胞的染色体上积极参与与细胞分化增殖有关蛋白的编译，如过氧化氢酶，可以清除细胞内多余ROS[7]。对有延长寿命突变的线虫

7、的遗传学研究证明，适当增加叉头蛋白的活性能延长寿命[8]。研究发现p66Shc-/-细胞中的依赖叉头蛋白的转录活性是增加的，它在导致强烈氧化应激反应的血清撤除时更明显。为证明氧化还原依赖的叉头蛋白的失活能被p66Shc调节，细胞被用外源性H202处理，野生型成纤维细胞在H202处理以后，FKHRL1的磷酸化快速和有统计学意义的增加，而p66Shc-/-细胞在氧化应激处理后FKHRL1的磷酸化无明显改变，不表达p66Shc的细胞。同时p66Shc-/-细胞在接受其他应激(如紫外线)刺激以后，FKHRL1的磷酸化也无明显改变。在表达突变的p6