真空冷冻干燥技术在制药及化妆品行业中的应用

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1、真空冷冻干燥技术在制药及化妆品行业中的应用真空冷冻干燥（VacuumFreeze-drying）是将含水物料冻结成固态，而后在适宜的温度和真空度下，使冰升华成水蒸气，以除去其中水分而干燥物质的技术，又称升华干燥、冻结干燥，简称冻干（lyophilization）。冻干技术始于19世纪，1935年问世了第一台商用冻干机。随着现代高新技术的涌现，冻干技术的研究和生产发展迅速，广泛用于新材料、食品、医药等领域。1 冻干的基本原理和过程[1]图1为水的相图，曲线OA、OB、OC分别为液—固平衡线、气—液平衡线及气—固平衡线

2、，其交汇于3相点O。当温度低于3相点O时，如果系统压力降至0.610kPa以下，固态冰可不经过熔化而直接气化，这就是升华过程，也是真空冷冻干燥最基本的原理。冻干过程可分成预冻、升华干燥和解析干燥3个阶段。预冻过程固化了物料中的自由水，是为了保证物质的主要性能不变，并且使干燥后的产品形态与干燥前相同，防止物料在抽真空干燥时起泡、收缩或溶质移动。升华干燥又称为第1阶段干燥，是将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热，其中的冰晶就会升华成水蒸气逸出，从而使物料脱水干燥。此阶段能除去全部水分的90%左右。解析干燥又称为第2阶

3、段干燥，是将物料的毛细管壁和极性基团上吸附的小部分水分蒸发，这部分未被冻结的水属于结合水，能量很高，因而此阶段要尽量提高干燥温度且保持冻干室的高真空。经过第2阶段干燥，产品中含水量在0.5%～4%。2 冻干机系统的构成典型冻干机系统的流程如图2所示[2]。冻干机主要由冻干箱、制冷系统、循环系统、真空系统、液压系统、CIP/SIP系统和控制系统组成。2.1  冻干箱冻干箱是冻干机的核心部件，是一个能抽成真空的长方体或圆筒状容器。物料在冻干箱中完成冷冻、真空干燥及全压塞等操作。因此，要求冻干箱具有一定的强度及很高的密闭

4、性。冻干箱采用优质不锈钢材料制成，箱内光滑平整，有利于形成无菌环境，且具有足够的强度，能承受外部1个大气压的压力。如果是具备蒸气灭菌功能的冻干箱，还需承受一定程度的内压。箱门与不锈钢门框均采用特殊的硅橡胶条密封，以保证箱体的密闭性。箱门中央一般设有观察窗，便于观察产品状态。2.1.1 隔板冻干箱内还设有隔板，通过支架安装在腔室内，用于放置被冻干物料及传递热量和冷量。现隔板多用AISI316L不锈钢材料制造，为特殊空心夹板，强度高、密封性好，表面无焊点，坚固平整，传热效率高。在长期热胀冷缩的工作条件下，板层不变形，不

5、渗漏，符合GMP。为保证隔板温度分布均匀，隔板一般采用间冷间热的方式降温和加热。间冷是将制冷系统的蒸发器置于冻干箱外，制冷剂与冷媒（载冷剂）在蒸发器中热交换后，再用循环泵将冷媒通入搁板中；间热是指热媒在冻干箱外加热，再用循环泵打入搁板循环的加热方式。为确保箱内温度处处相等，干燥箱的最上层还要设置1块导热板作为热量辐射的补偿，如图3所示[3]。2.1.2 压塞装置医药用冻干机常需要在冻干机内压盖加塞。压塞装置的压板由设在冻干箱顶部或底部的液压缸驱动。随着压板的上升或下降，隔板逐层上下移动将胶塞压进瓶口，如图4所示。液

6、压装置主要由电动机、油泵、单向阀、溢流阀、节流阀、电磁阀、油箱、油缸及管道组成。液压活塞杆控制隔板升降，应能进行蒸汽或其他方式灭菌。活塞杆经常进出油缸，虽有两道密封圈，仍不能完全杜绝活塞杆表面的油膜污染冻干箱内的药品，所以一般在活塞杆上套1根不锈钢波纹管，将杆与干燥箱内腔完全隔离，彻底消除液压油的污染问题，如图5所示[5]。2.2 在位清洗系统（CIP）冻干机的在位清洗（CIP）和在位灭菌（SIP）[6]是保证生物制品和药品质量的重要工艺步骤。在位清洗系统是指在不需要拆分部件，工作状态也无需做重大调整的前提下，利用

7、受控清洗液的循环流动，在预定的时间内，将一定温度的清洗液通过密闭的管道对设备表面进行喷淋而达到清洗的目的。CIP系统是由若干喷嘴、电磁控制阀门、加压泵、清洗剂容器等组成，如图6所示。清洗剂通常是纯化水或注射用水，洗涤剂则取决于产品的组成。清洗剂由广角喷嘴和强力旋转喷头喷出，压力应大于0.6MPa，清洗同时，板层还需做上下运动，以保证冻干箱及冷凝器内的每个死角都彻底地被清洗干净。清洗水不可重复使用，以免发生全面污染。清洗完成后，关闭阀门，启动真空泵，将冻干机内的残存水排干净。整个清洗过程要符合GMP要求，清洗操作程序

8、集成在控制系统内，有工作人员根据实际情况进行设定、操作。2.3 在位灭菌系统（SIP）冻干箱的灭菌方法主要有蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌及汽化双氧水灭菌。化学试剂灭菌的方法对冻干机产生腐蚀作用，而且还容易有化学试剂残留，影响产品品质。蒸汽灭菌法利用饱和蒸汽使细胞白蛋白变性来杀死微生物群，是一种高度有效和可靠的方法，无污染，无残留。因此，药用冻干机均采用高温蒸汽灭菌