细胞膜（1）细胞膜的结构、物质通过细胞膜的方式

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1、【2003年諾貝爾化學獎介紹】RoderickMacKinnonPeterAgre前言2003年諾貝爾化學獎是由兩位研究水與離子如何通透細胞膜的科學家獲得。PeterAgre（任職於美國約翰霍普金斯醫學院生化所，54歲，美國籍）；發現第一個水通道蛋白，而RoderickMacKinnon（任職於美國洛克斐勒大學分子神經生物及生物物理研究所，47歲，美國籍）則定出離子通道蛋白的結構與功能。細胞利用脂質雙層膜來與其他細胞及外界的環境分隔，而細胞內也利用這層膜來區分出一些胞器，如：細胞核、粒線體和葉綠體。通常水、離子和極性分子不能通

2、透雙層脂質膜。但是在某些情況下，細胞為了對胞內或胞外的刺激做出回應，這些分子需要快速且具有選擇性的通過細胞膜。藉由離子梯度的運輸通常是利用膜通道蛋白，而逆向離子梯度的運輸通常是利用膜幫浦，如鈉鉀幫浦（這是在1957年由JensSkou所發現的，並且在1997年贏得諾貝爾化學獎）。水通道使細胞能夠調節體積及細胞內滲透壓，同時也能使得水分子由體液回收，如當腎臟濃縮尿液時。在植物中，水通道對於根部吸收水分及維持植物整體的水分平衡有很重要的角色。水通道對於從細菌到人類的各種生物都是非常重要的。離子通道使細胞產生並傳遞電子訊號，因此是建

3、構神經系統基本的分子單位。離子通道可以針對不同的刺激（如：接合物的結合、膜電位、溫度、或物理刺激）而開或關，4許多離子通道都對於某種離子（如：鈉、鉀、鈣、氯離子）有很高的專一性，並且可以達到很高的傳送速率（每秒一億個離子）。在人體當中，離子通道參與在腦、心臟、及肌肉等各種器官的疾病中。水通道早在十九世紀中期，科學家便提出細胞膜中存在著可調節水分或極小分子物質通透的通道之概念。1950年代後期，Sidel與Solomon發現紅血球細胞膜上含有對水分子選擇性通透的通道，可快速運輸水分子及小分子物質進出細胞膜。後續三十年的研究暗示水

4、通道普遍存在於各種器官組織。然而，直到1987年，仍然沒有人能直接證明水通道蛋白（water-specificchannel）的存在。1988年，PeterAgre從紅血球及腎小管中分離出一個28kDa的膜蛋白CHIP28。在獲知N端蛋白質與完整cDNA序列後，他發現這可能是眾人尋覓已久的水通道。將表現CHIP28(現稱為aquaporin1或AQP1)的Xenopus卵細胞置於低張溶液時，發現細胞在三分鐘內快速吸水膨脹；重造(reconstitute)純化的CHIP28於微脂粒(liposome)上亦得到相同現象。汞離子對此

5、膨脹反應的抑制效果更證實了CHIP28就是紅血球細胞膜上的水通道。目前發現與aquaporin相似的蛋白質在生物界普遍存在。單在人體內至少就有十一種以上，而在阿拉伯芥中則不少於三十五種。腎臟需要負責每天約150-200公升水分的再吸收，而其中大部分是由AQP1（位於近端腎小管）及AQP2（位於集尿管）所負責。AQP1本身就具有活性而AQP2則受到Vasopressin的嚴格調節。AQP2調節失衡將導致尿崩症及心臟衰竭。蛋白質的三度空間結構於2000年被解出後，水通道只允許單一方向水分子的通過且對水分子具高度選擇性。通道中因部分

6、蛋白質結構帶正電，因此可防止質子（H3O+）的通透（proton4hopping）。而蛋白質結構的轉變（rotate）亦會因局部電場的改變，使得通道上半與下半產生相反的偶極距，如此水分子（H2O）可藉由氫鍵產生雙級的排列方式而滾動通過水通道。PeterAgre當年無心插柳地發現水通道，無疑奠下一個重要的生理及醫學領域之生化基礎。離子通道早在1890年WilhelmOstwald（1909諾貝爾化學獎得主）根據人工膠膜的實驗提出：當離子在細胞膜間進出可能會造成生物體內的電流。1900年早期的研究指出膜電位本質為電化學，而1952

7、年Michaelis提出離子通道存在的可能性。1950年早期Hodgkin與Huxley（1963諾貝爾生理醫學獎得主）在烏賊巨大軸突細胞膜上的離子傳導研究，開啟了神經生理學的新頁，而根據細胞膜上存在一些獨立的鈉、鉀離子通道這個想法，揭開了一連串對於神經細胞動作電位詳盡的研究。而後也證實了鈉、鉀、鈣離子能以單行的形式穿越細胞膜，並進一步證明這些離子通道的存在及其構造。在這時期，關於迅速的運輸、離子選擇性、通道開關、通道去活化等概念也發展齊備，然而，關於其分子機制卻仍舊不瞭解。1960至1970年間，許多實驗室藉由研究電魟（el

8、ectricray），最早鑑定出的離子通道蛋白為離子管道型乙烯膽鹼受器（ligand-gatedacetylcholinereceptor）。之後藉由低解析度的構造研究顯示，這個離子管道型乙烯膽鹼受器在細胞膜外有一個巨大的漏斗狀構造，緊接著是一個細窄的膜通道構造。之後的二十年