缓释、控释制剂指导原则文档

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1、缓释、控释制剂指导原则缓释、控释制剂指导原则附录XIXD缓释、控释制剂指导原则缓释、控释制剂系指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。由于按制剂设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷"波动小，可避免超过治疗血药浓度范鬧的毒副作用，又能保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效。缓释制剂还包括使药物延迟到肠内释放、避免在胃内灭活、对胃有刺激性的或在结肠定位释放的制剂；缓释、控释制剂也包括经皮或皮下、肌内注射，使药物缓慢舔放吸收，避免门肝系统的“首过效应”和胃肠道破坏作用的制剂。缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶岀相结合，也可利用渗

2、透压或离于交换机制。释放过程可以用不同方程进行曲线拟合，如一级方程、Higuchi方程、零级方程等。缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按一级速率规律释放药物，即释药是按时间变化先多后少的非恒速释药，而控释制剂是按零级速率规律释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰谷”波动更小，直至基木吸收完全。通常缓释、控释制剂中所含的药物量比相应的普通制剂多，工艺也较复杂。为了既能获得可靠的治疗效杲又不致引起突然释放（突释）所带来毒副作用的危险性，必须在设计、试制、生产等环节避免或减少突释。体外、体内的释药性能要符合临床要求，应不受或少受生理与食物因素的影响。所以应有一个能反映

3、体内基本情况的体外释放度的实验方法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。本指导原则以口服缓释、控释制剂为重点，也可供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。一、缓释、控释制剂的分类1.缓释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3〜4次减少至1〜2次的制剂。2.控释制剂系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3〜4次减少至1〜2次的制剂。3.肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质屮不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的肠溶

4、制剂，并包括在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5〜8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂。二、体外药物释放度试验本试验是在模拟体内消化道条件，规定温度、介质的pH值、搅拌速率等，对制剂进行药物释放速率试验，最后制订出合理的体外药物释放度，以监测产胡的生产过程与对产品进行质量控制。1.仪器装置除另有规定外，缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度测定仪进行。透皮贴剂可照释放度测定法（附录XD第三法）检查，应符合规定。2.温度控制缓释、控释制剂模拟体温应控制在37°C±0.5°C,但透皮贴剂模拟表皮温度应控制在32°C

5、土0.5°Co3.释放溶剂以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸（0.001〜O.lmol/L）或pH3〜8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表血活性剂（如十二烷基硫酸钠等）。释放溶剂的体积应符合漏槽条件。4.取样时间点除肠溶制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放率要求达到90%以上。制剂质量研究屮，应将释药全过程的数据作累积释放率■时间的释药速率曲线圈，制订!1!合理的释放度取样时间点。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出

6、3个取样时间点，第一点开始0.5〜2小时的取样时间点t（累积释放率约30%）,用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t（累积释放率约5（）%）。用于确定释药特性；最后的取样时间点t（累积释放率〉75%）,用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表示体外药物释放度。多于一个药物成分的产品，至少须对其屮一个主要药物成分按上述要求进行测定。5.重现性与均一,性应考察至少3批，每批6片（粒）产品的批与批之间体外药物释放度的重现性，并考察同批产品，即1批6片（粒）的体外药物释放度取样时间点的均一性。6.释药模型拟合释药数据可用3种常用数学模型拟合，即Mt/Moo=kt（零级方程）ln（l_Mt

7、/Moo）=—kt（一级方程）Mt/Moo=kt（Higuchi方程）式屮Mt为t时间的累积释放量，Moo为oo时累积释放量，Mt/Moo为t吋累积释放率。拟合时以相关系数⑴最大而均方误差（MSE）最小的为拟合结果最好。三、缓释、控释制剂的体内试验当血药浓度（或主药成分代谢物浓度）与临床治疗浓度（或有害浓度）之间的线性关系明确或可预计时，可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法以评价缓释、