结直肠癌微卫星,不稳定性检测的临床病理意义

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1、诊断病理学杂志2012年6月第19卷第3期·227·doi:10．3969/j．issn．1007-8096．2012．03．021·综述·结直肠癌微卫星不稳定性检测的临床病理意义及方法*方园，王鲁平(北京军区总医院病理科，北京100720)［摘要］结直肠癌微卫星不稳定性(MSI)检测具有多重临床病理意义。MSI是指DNA甲基化或基因突变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。散发性MSI结直肠癌多位于近端结肠，易伴发肠内及肠外其他器官多发性肿瘤，预后较好但对化疗药物5-氟尿嘧啶疗效欠佳。同时，MSI检测可用于诊断Lynch综合征。此外

2、，免疫组化法也可作为检测肿瘤细胞中错配修复蛋白缺失的一种辅助方法。MSI检测是结直肠癌分子分型的基础，可以从分子遗传学角度加深对结直肠癌及癌前病变的认识了解。本文对结直肠癌MSI检测的临床病理意义、检测指征及检测方法进行简要介绍，以促进这一检查技术在临床及病理学实践中的应用。［关键词］MSI检测;错配修复;DNA甲基化;胚系突变;结直肠癌［中图分类号］R735.37［文献标识码］A［文章编号］1007－8096(2012)03－0227－04性，其在DNA复制过程中固有不稳定性。然而，在正常细胞1分子机制中完整DNA错配修复系统可以快速修正这类错误，

3、从而保结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，发生率仅次于胃癌持微卫星的长度不变。通常由错配修复基因hMLH1、和食管癌。近20年来，结直肠癌的发病率在逐渐增加。在hMSH2、hMSH6和hPMS2编码的错配修复蛋白修正这类错发达国家，结直肠癌是仅次于肺癌的第二位恶性肿瘤。自［5］误。与正常组织相比，肿瘤组织中重复单位插入或缺失1990年Fearon-Vogelstein提出结直肠癌发生的分子模型以［6］导致微卫星长度的改变，从而表现MSI。来，不同来源的结直肠癌分子机制得到阐明。目前认为，结2.1散发性结直肠癌大约15%的散发性结直肠癌显示直肠癌由多途径演

4、化而来，其基本的分子变化为基因组的不MSI，其病因通常是hMLH1基因启动子甲基化，MMR基因稳定性，基因组的不稳定性主要包括:以DNA微卫星重复序［7］沉默导致免疫组化显示相关MMR蛋白阴性，表现MSI。列长度改变为特征的微卫星不稳定型(microsatellite散发性结直肠癌多位于近端结肠，且易伴发肠内或肠外其他instability，MSI)和以整个或部分染色体变异为特征的染色体［1］器官的多发性肿瘤;对某些化疗药物(如5FU、顺铂等)有原不稳定型。根据这一机制，结直肠癌的分子途径又可分发性耐药;肿瘤细胞DNA多为二倍体或近二倍体;低分化腺为

5、:①高CpG岛甲基化表型、高微卫星不稳定性、MLH1甲基癌、黏液腺癌及印戒细胞癌多见，但较少发生淋巴结转移，生化、BRAF基因突变、染色体稳定，其中前期病变大部分为锯［8］物学行为较好。齿状腺瘤，并认为是散发性的高微卫星不稳定性癌(MSI-H)(12%)。②高CpG岛甲基化表型、微卫星稳定(MSS)或低2.2Lynch综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌，约微卫星不稳定性(MSI-L)、部分MLH1甲基化，BRAF基因占所有结直肠癌的2%～5%，为常染色体显性遗传，其外显［9，10］突变、染色体稳定，前期病变也是锯齿状腺瘤(8%)。③低率约80%～90

6、%。该病由胚系MMR基因突变致第二［11，12］CpG岛甲基化表型、微卫星稳定(MSS)或低微卫星不稳定性对等位基因丢失，＞90%表现MSI。MMR基因中(MSI-L)、KRAS基因突变、MGMT甲基化、染色体不稳定性，hMLH1和hMSH2最常发生胚系突变，其次为hMSH6和［13］前期病变为普通腺瘤或锯齿状息肉(20%)。④CpG岛甲基hPMS2。此病患者对肠内及肠外肿瘤具有遗传易感性，化表型阴性、染色体不稳定性、微卫星稳定性，前期病变为普发生于结直肠、子宫内膜以及卵巢的癌几乎都表现为MSI。通腺瘤(57%)。⑤Lynch综合征:CpG岛甲基化表

7、型阴性、2.3其他肿瘤包括肺癌、乳腺癌和胰腺癌，这一类肿瘤高微卫星不稳定性、BRAF基因突变阴性、染色体稳定，前期MSI发生频率相对较低。病变为普通腺瘤(3%)。3检测的意义2MSI与结直肠癌的关系3.1诊断Lynch综合征该综合征的诊断要点:①存在结1993年Thibodeau和Vogelstein实验室对导致Lynch综肠癌、直肠癌和/或子宫内膜癌的家族群;②患卵巢癌、输尿合征的错配修复(mismatchrepair，MMR)基因进行微卫星研管或肾盂癌、小肠癌、胃癌、脑瘤、肝内胆管癌以及皮肤肿瘤［2－4］(皮脂腺肿瘤)的危险度高;③早年发生多种癌

8、;④结直肠腺究，由此人们认识到一种定义为微卫星不稳定的现象。微卫星是一种短串联重复序列即DNA重复序列，以1