斑马鱼在新药发现中的应用_李乙根

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1、DOI:10.13376/j.cbls/2011.03.007第23卷第3期生命科学Vol.23,No.32011年3月ChineseBulletinofLifeSciencesMar.,2011文章编号：1004-0374(2011)03-0273-06斑马鱼在新药发现中的应用李乙根1，黄文瑾2，黄　诚1*(1上海中医药大学中药学院，上海201203；2中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所，上海200031)摘　要：在过去20年里，斑马鱼已成为一种重要的模式脊椎动物，在发育、遗传、免疫、肿瘤和毒理等诸多研究领域中被广泛应用

2、。近年来，斑马鱼作为活体模型越来越多地应用于某些生物学过程的药物筛选。通过斑马鱼初步筛选，在药物研发初期可确定化合物的生物学活性、毒性以及副作用等。最近的研究还发现，斑马鱼不仅用于新药筛选，还可用于药物结构的优化。本文重点介绍斑马鱼在新药发现中的应用。关键词：斑马鱼；新药发现；疾病模型中图分类号：R96;R99文献标识码：AZebrafishindrugdiscoveryLIYi-Gen1,HUANGWen-Jin2,HUANGCheng1*(1SchoolofPharmacy,ShanghaiUniversityofTraditi

3、onalChineseMedicine,Shanghai201203,China;2InstituteofNeuroscience,ShanghaiInstitutesforBiologicalSciences,ChineseAcademyofSciences,Shanghai200031,China)Abstract:Zebrafishhasbecomeanimportantmodelorganismforthestudyofdevelopment,genetics,immunity,cancerandtoxicity.Inthe

4、past20years,thezebrafishhasalsobeenusedtodeterminethebioactivity,toxicity,andoff-targetsideeffectsoftheleadcompoundsfordrugdiscovery.Arecentstudyhasdemonstratedthatthezebrafishisaneffectivemodelnotonlyfordrugscreeningbutalsofordrugoptimization.Thisreviewsummarizesrecent

5、progressindrugdiscoveryincludingidentificationandvalidationofnoveldrugtargets,andscreeningfornewtherapeuticcompounds.Keywords:zebrafish;drugdiscovery;diseasemodel包括中药化合物在内的天然产物是新药的主1　斑马鱼在药物筛选中的优势要来源之一。由于高通量筛选技术的进步，体外筛斑马鱼是一种产于南亚的热带鱼，近年来被选往往可获得大量的活性化合物，但使用小鼠等哺[2]广泛应用于医学、

6、生物学和药物研发。作为一种乳动物对这些化合物的进一步鉴定却相当缓慢且代新的模式动物，斑马鱼有以下诸多优点。首先，由价昂贵。候选药物可因缺少活性，或具有副作用或于斑马鱼在遗传、生理和药理反应方面与人类存在毒性而终止研发，其中很多药物因为动物实验中吸高度的相似性，其具有与哺乳动物相似的心血管、收、分布、代谢、排泄及毒性等方面的问题而失造血、神经及代谢等系统，在药物筛选方面具有相败。因此，要解决新药开发中的这个瓶颈问题，需当大的潜能。其次，它的体积小，繁殖能力强，生要在体外大规模筛选和哺乳动物鉴定之间建立一个中间验证的手段。斑马鱼是一种

7、理想的模式脊椎动收稿日期：2010-08-16；修回日期：2010-10-18物，利用斑马鱼可在药物研发初期进行活体大规模基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项目)药物筛选，确定药物在体内的吸收、分布、代谢、(2007CB947100)排泄及毒性等，从而节约大量的时间和经费，加快*通讯作者：E-mail:chuang.shutcm@gmail.com;Tel:[1]新药开发过程(图1)。021-51322182274生命科学第23卷传统的新药发现方法，以考察化合物对组织细胞的生长、增殖、分化、凋亡或病理变化等为指标而判断

8、其作为药物的可能性。近来也有实验室建立了以对神经系统影响的斑马鱼行为为指标的药物筛选方法。而随着人类基因组研究的进步，基于靶点的新药发现被越来越多地应用在药物研发中。基于分子靶点的新药筛选是先确定疾病的分子机制，然后建立以该分子或通路为靶点的高通量