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1、第十节前药和药物传递系统前药(潜药,prodrug)化合物本身没有活性,但在体内通过代谢和生物转化,成为有活性的化合物,称为前药。药物潜优化(Druglatentiation)将有活性药物转变成非活性药物,在体内经酶或化学作用,生成原药发挥作用先导化合物进行潜优化战略的应用水溶性(如注射用药/滴眼液)吸收分布药物靶部位浓度不足,根据靶部位的特性改变脂溶性或水溶性药物作用于特定位点组织或者器官存在高浓度或独特的酶不稳定药物到达靶器官前就已代谢失活延长药物作用时间毒性病人的可接受性—气味,口感,注射时的疼痛感制剂问题—如挥发性的药物前
2、药化制成固体片剂潜优化药物的类型载体前药(Carrier-linkedProdrug)和生物前体(Bioprecursor)载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作用的结构部分)暂时性结合,在适当的时候通过酶的作用去除载体,如酯的水解,释放出活性化合物生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药,不是活性化合物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变,称生物前体前药.生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到.载体前体药物分类Bipartate:生物活性物质和载体直接相连Tr
3、ipartate:载体通过link与药物相连Mutualprodrug:两个药物(通常有协同作用)相互连接,可互为载体.优良的载体前体药物一般符合下列标准:1.药物与载体通常以共价键结合2.原则上前体药物活性较弱或没有活性3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开4.载体要无毒5.为保证药物有效浓度,母体药物的释放要快载体前药的官能团连接醇、酸和相关基团酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备，易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效应调节稳定性胺磺酰胺羰基化合物醇做成酯的前药有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，
4、也就不是好的前药琥珀酸酯可用来加快酯的水解酯的活性太高，可以增加立体障碍或者延长脂肪酸的碳链来降低水解速率酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式中性介质时比非离子化酯稳定抗风湿药物胺制成载体药物酰胺由于较难水解，较少用于前药制备活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前药设计氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解离，可用于前药J.Med.Chem.2002,45,744-747AminoAcidProdrugs:LysineandAlanine抗惊厥药物Progabide通过
5、还原体系的载体前药磺酰胺羰基—席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶唑啉（oxazolidine），噻唑啉（thiazolidine）Bipartate载体前药举例增加水溶性依托泊甙BMY－40481Tween80，聚乙二醇，乙醇提高吸收与分布的前药用于皮炎，瘙痒抗青光眼药物，易于穿透角膜作用于特定位点的前药药物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被动转运肠道灭菌药物，只能直肠给药口服Dibenzoyl-ADTN:多巴胺激动剂可到达中枢神经抗惊厥药物1300易于穿透血脑屏障前列腺癌:癌细胞中含有丰富的磷酸酯酶和酰胺酶前药活化酶在正常组织
6、中要低浓度或者缺失前药活化酶在肿瘤细胞中要有足够的表达和催化活性前药是肿瘤中酶的良好底物,但不能被肿瘤细胞以外的体内酶活化前药要能穿过肿瘤细胞膜前药和原药的毒性区别要大活化药物要能高度扩散或者被肿瘤邻近细胞主动吸收,并杀死邻近未表达该酶的肿瘤细胞活性药物合适的半衰期:能杀死邻近肿瘤细胞,而不泄露至肿瘤细胞以外从而引起其他损害寄生结肠处的细菌将糖甙水解，释放原药增加稳定性Propranolol首过效应严重,口服生物利用度低血药浓度提高8倍治疗鸦片成瘾,本身无成瘾性生物利用度提高45倍,28倍延长作用时间,降低释放速率减少用药的剂量和
7、频率消除夜间用药增加了病人的耐受性减少了快速释放药物浓度波动的不利影响低剂量,慢释放,减少了毒性减少了胃肠道的副作用通常用长链脂肪酸酯来缓释,水解慢,可肌注达峰时间2~6小时芝麻油肌注,药效持续1月半衰期6~8小时作用1月抗炎药物Tolmetinsodium达峰时间1小时9小时降低毒、副作用抗青光眼,降低视觉的副作用增加病人的耐受性抗菌素Clindamycin减少注射疼痛减少乙酸酯口服的苦味儿童用药Sulfisoxazolebittertasteless制剂问题下泌尿道感染的预防用药，适用于泌尿道术后及膀胱镜检查后留置导尿管者；在
8、偏酸性条件下（尿液PH约6.5),水解为甲醛和马尿酸，甲醛有杀菌作用水解为醋酸,抗真菌大分子药物载体系统一般战略利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷尔蒙,白蛋白,脂质体,DNA,右旋糖苷,抗体等大分子,将药物通过共价键结合上去,由于大分子理化
