研究生创新基金资助项目申请书(共享)

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1、研究生创新基金资助项目申请书项目类别：□优秀博士学位论文培育□创业种子项目名称叶酸缺乏导致心血管系统发育异常的机制研究申请人姓名孙淑娜所在院系复旦大学儿科医院填表H期2004年4刀23FI复旦大学研究生院一、基本情况姓名孙淑娜学号041107210院系复旦大学儿科医院专业儿科学专业层次博士导师桂永浩电话（办）54237092电话（家）13564061202电子信箱041107210@fudan.edu.cn题目叶酸缺乏导致心血管系统发育界常的机制研究申请资助金额（元）3万元预计完成时间2007年2月31日二、近期

2、已取得的与本项目有关的主要研究成果（含论文、专著、专利等）1.ShunaSun,YuexiangWang,TaoZhong,HouyanSong,YonghaoGui.MalformationofZebrafishCardiovascularSystemCausedbyInhibitingtheFunctionofFolicAcid.投稿于2006.6于美国举行的"The7thInternationalmeetingonZebrafishDevelopment&Genetics",并已被大会接收。此文章近日投稿S

3、CI收录期刊：DevelopmentDynamics2.孙淑娜，桂永浩叶酸描抗剂MTXT扰斑马鱼胚胎发育及外源性FTHFA的描抗作用药学学报（已投稿）3.孙淑娜，桂永浩叶酸生物学活性受抑制后下调斑马仇MEF2A、MEF2C的表达（已完成）4.“叶酸拮抗剂MTX对斑马鱼心血管系统发冇影响的实验研究”一一第二届江浙沪儿科学会议优秀论文奖5.“叶酸缺乏对斑马鱼心血管系统发育影响的实验研究”一一2005年度复旦大学儿科医院论文比赛一等奖三、项目论证1•对项目的论证：基本内容、重点和难点、国内外研究现状分析、本项目的理论意

4、义和实践意义，并附列主要参考文献及出处；2.对项目实施和完成条件的论证：研究生的研究水平和时间保证、资料设备、科研手段；3.研究方案的论证；4.对市场产业化前景的论证（仅对“创业种子资助项目”）。1.对项目的论证：基本内容和重点:木研究从叶酸缺乏导致先天性心脏病的机制探讨入手，用化学遗传学和基因阻抑两种手段构建叶酸缺乏斑马鱼生物模型，观察叶酸缺乏导致斑马鱼心血管发育异常的表型，并以此为平台，开展后续叶酸缺乏对斑马鱼心脏发育相关基因表达影响的研究。同吋对儿童体内叶酸僅物学作用发挥的关键解基因（泅基因）突变与先天性心

5、脏病发病之间的关系进行了初步探讨。从实验室研究和临床研究两方面入手探寻叶酸缺乏导致先心病的机理。国内外研究现状分析：先天性心脏病（CHD）是严重危害儿童生命和健康的疾病，发病率为8—10%活产婴儿。在其致病的诸多因素小，环境因素中维生素的缺乏不容忽视。近年来，人群中大量的流行病学调查结果显示人类叶酸缺乏可导致许多先天性界常的发生率明显上升，如：先天性心脏病、神经管发育缺陷、颌面部畸形等异常5且母亲孕期适当补充叶酸可以有效的预防这些先大性畸形的发牛⑵。以这些调查研究的结果为依据，利用模式生物开展叶酸缺乏导致先天性心

6、脏病发病机制的研究目前已成为国内外热点。目前人鼠中构建的叶酸缺乏模型主要冇两种方法，一是将与叶酸生物学作用发挥冇关的基因剔除，造成叶酸缺乏的模式⑶⑷，二是利用公认的叶酸牯抗剂阻断叶酸生物学作用的发挥。叶酸在进入体内后发挥生物学作用时，有赖于其向细胞内运输或代谢中许多因子的共同作用，如叶酸受体（FR）、还原叶酸载体（RFC）、二氢叶酸还原猶（DHFR）5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）等。1=1前在人群中开展的基因多态性研究及利用动物模型实验都已发现上述一些因了相关基因的功能紊乱可导致叶酸正常生物学作川的

7、发挥受抑制，继而发牛先心病等先犬性发育异常⑷⑷。但冃前对其确切的机理仍不明确。人类的旳A%基因定位于5q33染色体，对于心脏、咽弓和肢体发育有重要作用，其对于心肌询体细胞的分化和心肌分化吋细胞的定位十分关键叫在人类心肌病中发现有旳*Z少基因的表达下调向⑹。HAND2对人类UFD1L基因的表达有调节作用，刃莎"基因又与人类22qll缺失综合征有很大关系⑺。另外，/加％与人类DGS的发病也相关⑻。/加％还通过和其他心脏特异性转录因了，如GATA4.NKX2.5、MEF2A、盟EF2C、TBX5、TBX1、END-l、

8、TBX2O、/W⑵等的相互作用来调节心脏的发育⑼。在斑马鱼中，HAND2突变可导致心脏发育明显缺陷W叶酸缺乏是否干扰了上述心脏发育关键因子的功能而导致先天性心脏病的发生尚未有明确的结论。斑马鱼是今年來新兴的一种模式牛•物，其心血管系统透明、便于观察，且繁殖量大、发育周期短，是心脏发育生物学研究的理想动物模型。在国内外其它利用叶酸缺乏动物模型进行的研究中，叶酸缺乏小鼠Z和叶