第08章_细胞增

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1、第八章细胞增殖与分化8/12/20211第一节细胞增殖的分子基础第二节细胞分化的分子机制8/12/20212第一节细胞增殖的分子基础一、细胞增殖二、细胞周期三、细胞周期蛋白四、细胞周期的调控五、细胞生长因子8/12/20213一、细胞增殖●生物体的生长细胞数目增多（cellproliferation）细胞体积增大（cellenlargement）细胞外基质合成（cellaccretion）8/12/20214生物体生长的三种方式8/12/20215二、细胞周期真核细胞的分裂经历一系列具有固定发生顺序的事件↗G1期间期（interphase）→S期↑↘G2期细胞周期时相↓分

2、裂期（metaphase）8/12/20216细胞周期示意图8/12/20217参与细胞周期的调节的一类蛋白质因子调节亚单位（细胞周期蛋白，cyclins）↑蛋白激酶↓催化亚单位（细胞周期蛋白依赖性激酶cyclindependentinase）三、细胞周期相关蛋白8/12/20218种类、功能及特点种类功能特点cyclincyclinA,cyclinB,CyclinD,cyclinE等激活CDK,决定CDK何时何处将何种底物磷酸化具有周期性变化CDKCDK1~6等将靶蛋白磷酸化单独存在时无活性细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性激酶复合体8/12/20219细胞周期蛋白的降解

3、-泛素化途径泛素(ubiquitin)76个aa组成，分子量约8.5kDa，高度保守泛素化步骤◆泛素激活酶E1通过ATP获取能量，与泛素结合而激活泛素◆泛素从E1转到泛素结合酶E2◆泛素-E2复合物与泛素连接酶E3结合◆E3识别cyclin，E2将泛素转给cyclin使之泛素化◆泛素化的蛋白在26S的蛋白酶体复合物中降解8/12/202110四、细胞周期的调控细胞周期中三个关键的转折点（checkpoint）决定细胞周期的单向不可逆运行◆G1-S检验点在酵母中称为起点（startpoint）在哺乳动物中称为限制点（restrictionpoint）◆G2－M期转折点决定有

4、丝分裂的开始◆M后期胞质分裂8/12/202111检验点正性作用G1-S期检验点cyclinD+CDK4/6cyclinE+CDK2/3转录因子E2F促进G1期进入S期cyclinA+CDK2促进早S期DNA合成的起始G2-M期检验点cyclinB+CDK1促进G2期进入M期14-3-3sG2期停滞时,使MPF隐蔽于细胞质中-后期检验点APC促进cyclinB降解－－细胞周期检验点及其调控调控因子及其作用负性作用INK4家族和CIP/KIP家族与cyclin竞争结合CD或与CDK-cyclin复合物相互作用，引起G1期停滞8/12/202112种类结构特点功能INK4家族

5、,包括p15-19等含有4个锚重复序列与cyclin竞争结合CDKCIP/KIP家族,包括p21,p27,p57等N端有一个CDK抑制性功能域与CDK-cyclin复合物相互作用,抑制其活性14-3-3sG2期停滞时,使CDK1-cyclinB复合物隐蔽于细胞质细胞周期蛋白激酶抑制因子cyclinkinaseinhibitor,CKI8/12/202113五、细胞生长因子及其受体具有调节细胞生长和分化作用的信号分子，通过其特异受体，经信号转导最终作用于细胞增殖相关基因，以影响细胞的生长与分化8/12/202114大多数为旁分泌化学信号主要为肽类具有调节特定靶细胞生长与分化

6、的作用1948年，Bueker等发现将小鼠肉瘤组织植入胚胎体壁可使移植区神经节增加。随后，LeviMontolcini等发现肉瘤组织的植入不仅可使局部神经节增加,而且可使远隔部位的神经节增加。由此设想肉瘤组织释放了一种可扩散因子作用于远隔部位1959年Cohen发现了表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）。LeviMontolcini和Cohen由于他们在这一领域的成就荣获了1986年诺贝尔生理学或医学奖第一个被发现的生长因子--神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）8/12/202115◆生长因子的细胞来源及作用方式◆来源

7、来源于多种不同组织，并有各自的靶细胞。◆作用方式自分泌作用于自身旁分泌形式作用于邻近细胞8/12/202116主要生长因子的细胞来源和靶细胞举例名称细胞来源主要靶细胞EGF颌下腺表皮细胞NGF颌下腺神经细胞ET血管内皮细胞内皮细胞及血管平滑肌细胞HGF胎盘或再生肝肝细胞TGF肿瘤等恶性转化细胞成纤维细胞ETendothelin,内皮素HGFhepatocytegrowthfactor肝细胞生长因子TGFtransforminggrowthfactor，转化生长因子NGFnervegrowthfactor,神经生长因子EGFep