临床前药物代谢动力学研究指导原则(动物)

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1、临床前药物代谢动力学研究指导原则一、研究目的及内容临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。二、动物选择与注意事项必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物-致。尽量在清醒状态下进行。动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。给药途径耍选择拟在临床上用的途径（如有特殊情况加以说明）。三、药物在生物样品中的分离与测定要建立一个灵敏、特异、重现

2、性好的测定方法。（一）灵敏度：一般以ng（或ug）/ml（g）生物样品表示。度,或能检测出Cmax的1/10浓度。（二）特异性:必须证明所测药物为原形药或具代谢产物。（三）重现性：用cv%表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线（至少四个浓度）范围内，日内变异系数争取达到5%以内，但不能超过10%。（四）标准曲线及冋收率：1.要指明药物的化学纯度。2.要进行约物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指岀其相关系数。要注意不同组织的空口干扰及冋收率可能不同。3.在

3、所测浓度范围内，药物自生物样品的冋收率不低于70%。（如有特殊情况,请加以说明。）（五）分离及测定：1•根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。2.用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要〉95%。定位标记要指明标记位置。尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。3.放射免疫法和酶标免疫法具有一定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需捉供证据，说明其特异性。4.生物检定法常能反映药效学本质.一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，

4、否则要加以说明。四、药物动力学参数测定（一）血药浓度一时间曲线（药一时曲线）:1.给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。光做项试，摸索各自范围。静脉注射：分布相、平衡相相消除相。血管外给药，吸收相、平衡相和消除相。在冇限取血次数下，为捉高参数计算的可靠性，取血样至少7—9次。其时间点分布尽可能靠近平衡相1—2次，其前相（分布相或吸收相）2—3次，消除和4—6次。实验观察期不要小于3个半衰期（如有特殊情况，请加以说明）。1.口服给药，一般在给药前12h拿去动物饲料。研究口服给药，不宜选用免和反刍动物如羊等。2.最好从同一动物多次采样

5、，尽量避免用多只动物合并样本。多只动物合并样品应相应增加动物数。每个时间点应有3-5只动物数据。如用狗、猴等大动物•同一动物多次采样，亦不得少于3只动物数据。3.剂量选择：在冇效安全剂量范围内，要选择三种剂量。（二）药一时曲线及数据处理：1.要捉出描述血一药时程的数学表达式，并确定其参数，对线性房室模型，一般提供：静脉注射:tl/2a、tl/2b、K12、K21、K10、Vd、CL、AUC血管外给药：Ka>tl/2a>CL^Vd>AUC、tmax>Cmax如以上数据无法提供，应说明原因。非线性过程常以MichaelM一Menten式表达，要

6、捉供Vm及Km值。2.在做了静脉及口服给药后，可计算原料药的生物利用度。3•如用电子计算机处理数据，应指出所用程序名称。（三）实验报告材料必须包括：1.每只动物、每个时间点的原始数据、均数及标准谋或标准茅。2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。五、药物的分布（―）选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选择一个剂量（一般以治疗剂量为宜）给药后，至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨路肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官（包括药效学与毒理学）的分布。以药一时曲线作参考，选2-3个时间点分别代友分布相（或吸收相）、平衡相和

7、消除相的药物分布（消除相的组织分布必须包括在内）。每个吋间点的组织，必须有至少5只动物的数据。（二）做分布实验，必须注意取样的代表性。如取1/2或1/4个肾脏应注意对称取样。六、药物的排泄（一）进行尿和粪的药物排泄试验，要将动物放入代谢笼内，给药后不同时间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体积，惧匀，取一部分样品、测定纱物浓度。粪样品可先制成匀浆，记录总体积.取出一部分进行药物含量测定；也可先称重，后研磨均匀，取出一定量进行药物测定。尿、粪应毎隔一定时间收集一次，以测定药物经此途径排泄的速度。直至收集到药物已排尽为止。（二）胆汁排泄：一般用人鼠

8、在乙醯麻醉下作胆•管插管引流途径给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物测定。（三）耍记录药物自粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量。七、药物与血浆蛋白的结合研究药物与血浆蛋白