氨基的保护及脱保护策略（页）

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1、P经典化学合成反应标准操作氨基的保护及脱保护策略编者：彭宪药明康德新药开发有限公司化学合成部药明康德内部保密资料1.氨基的保护及脱保护概要22.烷氧拨基类2-1.节氧拨基（Cbz）42-2.叔丁氧拨基（Boc）162-3.笏甲氧拨基（Fmoc）282-4.烯丙氧拨基（Alloc）342-5.三甲基硅乙氧拨基（Teoc）362・6•甲（或乙）氧拨基403.酰基类3-1.邻苯二甲酰基（Pht）433-2.对甲苯磺酰基（Tos）493-3.三氟乙酰基（TfG534.烷基类4-1.三苯甲基（Trt）574-2.2,4•二甲氧基节基

2、（Dmb）634-3.对甲氧基节基（PMB）654-4.节基（Bn）701.氨基的保护及脱保护概要选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所冇的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的所有官能团。首先，要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条件下是不稳定并需要加以保护的，并在充分考虑保护基的性质的基础上，选择能和反应条件相匹配的氨基保护基。其次，当几个保护基需要同吋被除去吋，用相同的保护基来保护不同的官能团是非常有效（如节基可保护疑基为瞇，保护竣酸为酯，保护氨基为氨基甲酸酯）。要选择性去除保护基时，就只能采用

3、不同种类的保护基（如一个Cbz保护的氨基可氢解除去，但对另一个Boc保护的氨基则是稳定的）。此外，还要从屯子和立体的因索去考虑对保护的生成和去除速率的影响（如竣酸叔醇酣远比伯醇酣难以生成或除去）。最后，如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的；要么重新设计路线，看是否冇可能应用前体官能团（如硝基，亚胺等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。在合成反应中，伯胺、仲氨、咪呼、毗咯、町I味和其他芳香氮杂环中的氨基往往是需要进行保护的。已经使用过的氨基保护基很

4、多，但归纳起来，可以分为烷氧拨基、酰基和烷基三大类。烷氧拨基使用最多，因为N■烷氧拨基保护的氨基酸在接肽时不易发生消旋化。伯胺、仲氨、咪坠毗咯、卩引喙和其他芳香氮氢都可以选择合适的保护基进行保护。卜•表列举了几种代表性的常用的氨基保护基。几种代表性的常用的氨基保护基缩写应用引入条件脱公条件MsF3cOAX0^0eMoCbzBocFmocAllocTeocPhtTfaDmbPMBBn伯胺、仲氨、咪哇、毗咯、II引味等伯胺、仲氨、咪畔、毗咯、眄際等们胺、仲氨等伯胺、仲氨、咪哇、毗咯、口引味等伯胺、仲氨、咪呼、毗咯、眄I味等伯胺

5、、仲氨、咪呼、毗咯、呵味等们胺伯胺、仲氨、咪昵、毗咯、眄際等伯胺、仲氨、咪喘、II比咯、II引喙等伯胺、仲氨、咪呼、毗咯、眄I味等伯胺、仲氨、咪哇、II比咯、II引味等伯胺、仲氨、咪昵、毗咯、眄I味等伯胺、仲氨、咪畔、毗咯、口引味等Cbz-CI/Na2CO3/CHCl3/H°OBoc2O/NaOH/diox/H2O,B0C2O//MeOH,Boc2O/Mc4NOH/CH3CNFmoc-Cl/NaHCOj/diox/H2OAloc-Cl/PyTeoc-CI/碱/diox/H?。ROCOCl/NaHCO3,/diox/H2O邻

6、苯二卩酸阡/CHCh/70°C;邻苯二甲酰亚胺-NCO2Et/aq.NagCOsTos-Cl/Et3NTFAA/Py;苯二「卩酰亚胺-NCO2CF3/CH2C12Trt-Cl/Et3NArCHO/NaCNBHs/MeOHPMB-Br/K2CO3/CH3CN;PhCHO/NaCNBH3/MeOHBn-Br/EtsNorK2CO3/CH3CN;PhCHO/NaCNBH3/MeOHH2/Pd-C,供氢体/Pd-C,BBr3/CH2Cl2orTFA,HBr/HOAc等3MHCl/EtOAc,HCl/McOHordiox,TosOH

7、/THF-CH2C12,Me3SiUCHCl3orCH3CN20%哌唳/DMF,50%哌®/CH2Cl2等Ni(CO)4/DMF/H2O;Pd(PPh3)4/Bu3SnH;TBAF；TEAFHBr/HOAc;Me3SiI;KOH/H2O/乙二醇H2NNH2/EtOH,NaBH4/i-PrOH-H2O(6：1)HBr/HOAc,48%HBr/苯酚(cat)K2CO3/MeOH/H2O;NH3/MeOH;HCl/McOHHCl/MeOH,H2/Pd/EtOH,TFA/CH2CI2HCO2H/Pd-C/McOH;H2/Pd(OH

8、)2/EtOH;TFA;CAN/CH3CNHCO2H/Pd-C/MeOH;H2/Pd(OH)2/EtOH;CCI3CH2OCOCI/CH3CN1.烷氧拨基类保护基烷氧嫌基类保护基可用于氨基酸，以在肽合成屮减少外消旋化的程度。外消旋化发生在碱催化的N・保护的竣基活化的氨基酸的偶联反应中，也发生在易由N•酰