氯霉素滴眼液中可见异物检查探索性探究

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1、氯霉素滴眼液中可见异物检查探索性探究摘要：目的研究氯霉素滴眼液中可见异物的成因。方法运用因果关系分析法和相关性分析法，研究引入可见异物的关联因素，通过微生物试验求证可见异物与微生物污染的相关性。结果可见异物不合格的样品中，66.7%的批次存在霉菌污染。结论氯霉素滴眼液中可见异物与微生物污染有相关性。关键词：氯霉素滴眼液；可见异物：霉菌污染中图分类号：R988.1文献标识码：A文章编号:1672-979X（2010）09-0339-032009年全国评价性抽验工作中，我们细致地研究了氯霉素滴眼液多批次出现可见异物的不合

2、格情况，现将质量控制中取得的经验和收获报告如下。1可见异物检查情况按照《中国药典》2005年版附录可见异物检查法及国食药监（20051373号《可见异物检查法补充规定》的有关规定，20支（瓶）供试品中，均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm纤毛和块状物等明显外来的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱。如检出其他可见异物，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试品中，检出其他可见异物的供试品不得超过3支（瓶）。在例行检验中，发现某药品生产企业17批样品中16批出现了可见异物不合格的情况，个别批次近1/

3、3的滴眼液存在可见异物，主要是2mm以上的纤毛、白色块状物和白色絮状物等明显外来可见异物。同种问题集中地出现在一家企业的产品中，我们认为必须进一步研究和求证其深层次的成因和关联因素。2可见异物成因的探索性分析2.1查阅企业提供的技术资料原辅料的检验报告单和批检验报告单均未发现明显问题，查阅处方工艺时，发现该制药企业提供的处方中均不含防腐剂。其处方是：氯霉素1500g,硼砂150g,硼酸4600g,加水500Lo滴眼液的包装一般为多剂量包装，开启后会反复使用，在使用和保存过程中容易被泪液及空气中的微生物污染，所以滴眼液

4、开封后的使用期一般不超过1个月…。为了防止滴眼液在贮藏和使用过程中可能发生的微生物污染或繁殖，需向其中添加适宜的防腐剂。已有文献报道无防腐剂的滴眼液有被潜在致病性微生物污染的风险。从收集的处方来看，氯霉素滴眼液中防腐剂的种类很多，有对務基苯甲酸酯类、有机汞类、季錢盐类等，但不添加防腐剂的处方较少见。2.2回顾氯霉素滴眼液微生物限度检查的情况检验期间发现8个批次的产品微生物限度检查出现微生物生长现象，但重新取样检验所有批次均未见微生物生长。在可见异物不合格样品中，多批次存在白色絮状物、白色块状物。我们分析是因生产工艺达

5、不到无菌保证，滴眼液中又未添加防腐剂，以至造成微生物污染和繁殖，推测可见异物可能是污染的微生物。3可见异物不合格样品的探索性试验考虑到微生物污染的不均一性，我们有针对性地取样，并加大取样量。由于此时存在异物的滴眼液已被封存，不在取样范围内，故在剩余样品中又挑选了6个批次有异物的滴眼液，每批取4瓶重新检查微生物限度。氯霉素为细菌抑制剂，分析真菌污染的可能性更大。由于中国药典规定的方法是在液体培养基中培养7d,时间较长，真菌生长的专属性不强，故重新设计了试验。2.1方法1仔细观察存在异物的滴眼液，选取絮状物明显的按无菌操

6、作进行薄膜过滤，取下滤膜在放大镜下挑取絮状物，涂片,做结晶紫染色。共制备了4个涂片，于其中1个涂片发现了霉菌菌丝体。从涂片效果看，菌丝体的染色效果不均一，表明其细胞壁不完整，菌体细胞处于自溶和凋亡状态。初步结果表明本品可能被霉菌污染，见图1。3.2方法2取6批有异物的供试品，每批挑取4瓶，按无菌操作进行薄膜过滤，取下滤膜正面朝上贴于玫瑰红钠琼脂培养基上，25£培养3-5d并观察。6个批次中4个批次滤膜上出现霉菌菌落，阳性率66.7%o分析菌落形态和来源，4个批次的样品中检出的霉菌在玫瑰红钠琼脂培养基上均为中心有红色，

7、四周有白色气生菌丝的典型霉菌，系相同来源的霉菌，而试验环境及空白试验均无霉菌生长，可以断定此滴眼液受到了霉菌污染。见图2。由上述分析可以推断，该样品可见异物不合格与生产环境的控制和生产过程直接相关。4讨论2.1良好的药品生产企业的生产过程应是严格实施GMP管理的过程，生产环境和生产线的设计及建造均应符合GMP的要求。从原辅料进厂前对供应商的审计、评估及确认，原辅料、包装材料的验收取样，生产环境的监控，生产过程的质量控制，生产条件和在线监测，确定控制点并执行，每个中间体的取样，成品放行，成品发放检查，直到产品出厂后用户

8、意见反馈，都应全程实施严格的质量管理和QA、Qc评价。借鉴因果关系分析法将所有可能引入可见异物的因素列出，见图3o由试验结果可以推断样品受到了霉菌污染，污染源自生产过程。因果关系图中所列的诸多因素都有引入微生物的潜在风险，需要生产企业认真排查，有效整改。4.2滴眼液被微生物污染可致严重的眼部感染。有眼表疾病的患者及眼内手术后的患者，由于伤口裂隙