化学药补充申请技术指导原则

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1、化学药补充申请技术指导原则一、概述本指导原则适用于化学药获准上市后提岀的补充中请，涵盖原料药生产工艺变更、药品处方和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和储存条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更等。依据变更可能对产品质量、安全性、有效性产生的影响，结合国内药品注册管理和药物生产的实际情况，木指导原则将补充申请变更分为三类。总体上，I类变更属于微小变更，对产品品质基本不产生影响。II类变更属于屮度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品品质不生产影响。III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对

2、产品的品质没有产牛负面影响。木指导原则各章节对I类变更及II类变更均明确阐明了具体变更悄况及前提条件，当变更属于I类或II类变更并符合相应的前提条件限定时，研究工作可参照有关内容进行。当变更属于I类变更或II类变更，但不符合I类变更或II类变更前提条件的，或即使符合I类变更或11类变更的前提条件，但研究结果证明变更前后产品质量不一致的，该变更应归入III类变更的范畴，研究工作需参照III类变更有关内容进行。本指导原则提供了上述各类变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。注册申请人可参照本指导原则阐述的研究T作的基本思路，参

3、考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。3如果注册申请人通过其他科学、介理的研究工作能够支持拟申请的变更，在提供充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行。二、补充屮请研究工作的基本原则本指导原则收载的九项变更均是指注册申请人在产品获准上市后针对其产品进行的变更，其研究工作一般遵循以下原则：1、注册申请人是补充申请研究和评估工作的主体由于注册中请人对产帖的研发和牛产、产帖的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，注册申请人应当是最清楚的。因此，补充申请研究工作的主体是注册中请人自身。注册中请人在对变

4、更前后样品质暈、稳尬性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更対产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。注册申请人也是评估工作的主体。相对于研究工作而言，这一环节更加重要，但实际工作中却常常被忽视。因此，需注意加强对研究结果的口我评估。2、全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响补充申请尽管可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某-项变更，但药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，具至会対安全性和有效性带來全面的影响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无

5、法准确判定，4需进一步深入研究、综介评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。这也是补充申请硏究工作的出发点。研究工作一般应考虑进行以下方面：2.1评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一•定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方I侨任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更询后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。如果变更后

6、检出新的杂质或降解产物，或原冇杂质水平超出标准小限度的规定，则盂要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究丄作外，注册中请人需结合变更的特点及具体变更惜况，选择其他重要项tJ进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。2.2评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方而进行研究验证工作的基础上，进行全而的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同

7、的。5这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项I」的比较，也包括对药品稳定性等某一方而性质的全而比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项日，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析，严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而盂保持等同、等效，即产品质量等同，临床治疗等效。某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品质量、安全性和有效性产生一定影响。如果注册申请人仍希望实施这种变更，则需要通过药学、牛物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工