药物临床前研究创新基金可行性报告

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1、扶正柔肝颗粒临床前研究可行性报告1•项目背景1.1项目的目的及意义1.1.1研究目的本项目旨将治疗肝纤维化、肝硕化和慢性肝炎的临床验方，在己有的初步工艺和药效学实验研究的基础上，进一步进行提取精制工艺、质量标准研究、药效学评价和安全性评价等研究工作，开发为复方颗粒剂新药，为最终按《药品注册管理办法》（局令第28号）的相关要求开发为6.2类新药打下坚实基础。L1.2研究意义肝纤维化是指各种因素（肝炎病毒、蠕虫持续感染、乙醇、代谢性疾病等）导致的肝细胞发生炎症及坏死时肝内结缔组织异常增生的病理过程，是纤维增生（细胞外基质合成增加）和纤维分解（细胞外基质降

2、解）失去平衡的结果，是各种慢性肝病病理学的共同基础，是慢性肝病向肝硕化发展的必经阶段。目前，我国乙型肝炎病毒携带者约1.2亿人，乙型肝炎患者约为2800万人,乙型肝炎病毒持续感染是导致慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化发生的主要原因，流行病学调查结果显示，慢性乙型肝炎患者约有25-50%发展为肝硬化或肝癌。基于肝纤维化带来的危害Z重，国际现代肝脏病学的奠基人汉斯•鲍勃曾指击：〃谁能预防和治疗肝纤维化，谁就能治愈大多数慢性肝病。“目前抗乙型肝炎病毒的药物效果不能令人满意，因此，在寻找有效的抗病毒制剂以针对病因进行治疗的同时，进一步研究和寻找冇效的中药复方制剂进

3、行抗肝纤维化治疗，阻断肝硕化或肝癌的发生，延缓疾病进程，具冇十分重要的意义。现临床使用的抗肝纤维化复方中成约较少，主要是上海黄海制药股份自限公司生产的扶正化瘀胶囊和内蒙古福瑞中蒙药科技有限公司生产的复方鳖甲软肝片，大部分是临床医师的验方、单方。因此，研究开发新的治疗肝纤维化中成药，必将具有良好的现实社会意义和经济效益。木项口研究的扶正柔肝颗粒，是以叶下株复方为基木方建立的具有清热解毒，活血化瘀，疏肝解郁及补气健脾功效，主要应用于肝纤维化、肝硬化和慢性肝炎治疗的中药制剂。扶正柔肝颗粒由叶下珠、苦参、白花蛇舌草、马鞭草、三七、丹参、桃仁、柴胡、熟地、人参

4、、茯苓、tt草12味药物组成，通过低温超微捉取、膜分离浓缩精制、二流体喷雾干燥、干法制粒等新工艺技术的集成应用制备产品；进行了〃对小鼠实验性肝损伤的保护作用〃、”对二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化形成的抑制作用〃等药效学筛选试验，证明对肝纤维化动物模型具有良好的逆转效果，同时，在此基础上制定了初步工艺技术规范和质量标准，为新药注册开发的临床前系统研究打下了坚实的基础。1.2国内外技术发展现状与趋势肝纤维化形成的病理机制主要是有多种原因造成肝脏损伤和炎症反应，导致肝星性状细胞(HSC)激活、增殖并转化成纤维样细胞，继而引起肝内细胞外基质过度沉积与增生。其病

5、理特征是：汇管区大量显微组织增生，但无假小叶和再生结节形成。肝纤维化是各种慢性肝病的病理学共同基础，也是慢性肝病发展至肝硬化的可逆转的最后阶段。肝纤维化是以细胞外基质增生超过其分解为特征的非平衡代谢结果。因此，促纤维增生位点被抑制或纤维降解超过增牛时，早期肝纤维化即可消退。肝星状细胞(HSC)在肝纤维化屮起关键作用，既能直接促纤维化进展又能作用丁活性HSC上游细胞，如巨噬细胞、B细胞、NK细胞等。当前抗肝纤维化治疗的位点及部位主要冇:⑴HSC；(2)HSC上游细胞:(3)促纤维生长因子、细胞因子及其它屮间介质;(4)HSC细胞内促纤维化通-2-路及其

6、上游激活途径;⑸纤维降解途径。最近发现,活性胆管细胞的增殖与慢性肝病进展有着密切联系：它能分泌促纤维生长因子如转化因子TGF-61.TGFB・2、CTGF及源PDGF-BB等，还能表达促纤维化整合素QvB6促进肝纤维化。此外，激活的HSC能通过分泌生长因子及存活因子来激活周围的胆管细胞形成一个闭合的正反馈。肝纤维化的治疗策略还应包括原发病或去除致病因素、抗肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等，这是一种广义的综合疗法。其中病因治疗是抗肝纤维化首要对策，如有效抑制肝炎病毒复制、杀灭血吸虫、戒酒等可减轻肝脏持续损伤，促进纤维化肝组织的修复；慢性炎症反

7、应是纤维化形成的前提，抗肝肌炎症是抗肝纤维化的中约措施，但病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对EMC代谢与HSC活化的狭义抗肝纤维化治疗。1.2.1西医药抗肝纤维化治疗（1）秋水仙碱：具抗肝纤维化和抗炎作用，其作用机制为抑制肝细胞内微管蛋白聚合，从而抑制胶原生成细胞分泌前胶原，同时促进细胞内前胶原降解，刺激胶原酶，抑制细胞有丝分裂，还有抗炎作用，但其临床疗效报道不一致。（2）干扰索（INF）:研究表明，INF・Y、INF-□具有明显的抗肝纤维作用。INF・y通过抑制成纤母细胞的增生，以及抑制胶原基因mRNA的表达，同事促进前列腺素E释放。INF・a抗

8、肝纤维机制与抗病毒，抑制TGF-3,抗过氧化损伤，抑制黏附分子的表达，加速HSC的凋广冇关。（3）马洛替酯：