肿瘤内科发展历程与未来--黄富麟

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1、肿瘤内科发展历程与未来江苏省肿瘤防治研究所江苏省肿瘤医院内科黄富麟自然生态环境失衡人类生活节奏和饮食结构半个世纪以来随着我国经济建设不断发展发生了变化精神常处于紧张状态机体免疫调节功能失衡危及人们健康的疾病谱发生了明显变化前言恶性肿瘤在我国已成为常见病多发病是疾病死亡主要原因之一如何预防控制肿瘤的发生降低发病率和死亡率及研究多学科综合治疗方案力争提高疗效是广大肿瘤防治工作者的奋斗目标2006年WHO正式宣布“恶性肿瘤为可控慢性疾病”反思过去恶性肿瘤防治工作存在的问题恶性肿瘤为全身性疾病的概念也缺乏充分认识只注重各专业

2、的治疗技能忽略“基础疾病精神调控联合治疗理念”对晚期病例缺少有效的综合治疗措施最佳支持镇痛免疫调节细胞生物及局部手段多学科对肿瘤预防早发现早诊断早治疗的意义认识不足肿瘤内科70-90年代诊治状况引进国内外临床经验为我所用大剂量冲击小剂量持续滴注强调剂量强度及密度时辰→节奏疗法重视开展临床结合基础及多学科协作研究遵循“循证医学”指导原则制订“临床诊疗规范”承担国内外临床协作研究及国家/省级课题研究工作展望“肿瘤内科诊治”未来近10年来随着细胞生物和药物遗传学研究的进展使恶性肿瘤个体化治疗的理想初显曙光肿瘤基因组研究判定

3、预后预测疗效选择细胞毒类/分子靶向药物合理性敏感性↑降低毒性运用基因表达及mRNA芯片调控细胞周期趋于正常化化学预防调控内分泌细胞酶水平确保生活质量修复基因全面改善肿瘤治疗疗效发病率↓生存率↑长期带瘤生存死亡率↓DPD(二氢嘧啶脱氢酶)阳性表达TS1敏感TS(嘧啶核苷酸合成酶-限速酶)低表达Alimta5Fu疗效↑ERCC1高表达RRM1低表达的病例可选Gemzar替代DDP联合方案疗效较佳有报道ERCC1↑预后好ERCC1低表达病例对含DDP化疗方案较为敏感TP(胸苷磷酸化酶)阳性表达XELODA敏感BRCA1中-

4、低表达对DDP较敏感且死亡风险↓突变VS野生型使用CPT-11WBC↓及腹泻毒性明显↑TOPII-α阳性表达Vp-16敏感(包括蒽环类)β-tubulin低表达TAXNVB较敏感UGT1A1杂合子细胞毒类药物疗效可能有关的基因靶点个体化治疗-药物疗效与基因表达-相关性Iressa对EGFR基因突变肺腺癌疗效较好如20外显子突变突变可导至耐药当19-21外显子突变Tarceva对肺腺/鳞癌有效Imatinib对GIST-KIT外显子11比9突变型疗效高C-225对结直肠癌KRAS-野生型有效而BRAFPK3CA基因突变

5、则无效KRAS基因表达及FISH检测EGFR表达治疗以利于预防耐药提高缓解率等有待进一步探索分子靶向类药物疗效与有关基因靶点状况对NSCLC疗效未明确如何与细胞毒药物序贯或后续个体化治疗-药物疗效与基因表达-相关性相关性的临床研究细胞毒类药物基因靶点表达与某些实体肿瘤治疗效果及预后ERCC-1IALT试验回顾性研究表明OlaussenKAetalNEngJMed2006355983-991-核苷酸切除修复交叉互补组1参与DNA链切割和损伤的识别ERCC-1基因表达水平直接影响DNA的修复低水平表达的肿瘤患者对铂类药物

6、敏感反之可产生耐药ERCC1低表达患者受益于含顺铂辅助化疗对未接受辅助化疗的ERCC-1高表达患者生存期较低表达患者长ERCC-1-Excisionrepaircross-complementationgroup1RRM-1参与DNA合成及GEMZAR的抗肿瘤通路基础研究显示RRM-1是唯一影响GEMZAR疗效的因子临床研究也显示RRM-1的表达可预测GEMZAR的疗效低表达者疗效好高表达者疗效差(13.7mvs3.6m)RosellRetalClinCancerRes2004101318-1325BeplerGet

7、al.JClinOncol200624377sRRM-1(RibonucleotideReductaseM-1)核苷酸还原酶调节因子-1BRCA-1对NSCLC治疗的研究也显示BRCA-1低中表达者TaronMetalHumMolGenet2004132443-2449参与有丝分裂过程在DNA的损伤修复中起关键作用基础研究显示在乳腺癌细胞株中下调BRCA-1mRNA水平可增加顺铂的敏感性而上调BRCA-1的表达可预示乳腺卵巢癌细胞株对顺铂的耐药比高表达者明显降低死亡风险提示BRCA-1基因高表达患者预示对铂类药物疗效

8、差或耐药β-tubulinJBR10研究显示β-tubulin低表达者预后差但更受益SevePetalMolCancerTher20054(12):2001-2007SevePetalClinCancerRes2005258(2)191-195SavePetalClinCancerRes200713994-999β-tubulin(微管蛋白-β