123456抗肿瘤药物的研究进展

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1、抗肿瘤药物的研究进展摘要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、酪氨酸激酶抑制药、新生血管生成抑制剂、抗肿瘤药物的制剂学研究、非抗肿瘤药物的抗肿瘤作用等。[关键词]抗肿瘤药；靶向制剂；制剂学引言由于受环境污染及饮酒、吸烟等不良生活习惯的影响，恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见病、多发病。癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗等，但就目前情况而言，药物治疗仍是肿瘤治疗的重要手段。因此，对抗肿瘤药物研究进展予以综述。1细胞毒类抗肿瘤药1．1拓扑异构酶抑制剂真核细胞DNA拓扑异构酶I

2、是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶I已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶I抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其Topo酶的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。Topo酶已成为公认的抗癌药物的作用靶点。2.酪氨酸激酶抑制药近年来，抗肿瘤药物研发的焦点正从细胞毒性药物转移到针对多环节作用的新型抗肿瘤药物上来，如针对细胞受体、关键基因和调控分子等多靶点的抗肿瘤药物开始从实验室进入临床。其中率先进入临床

3、的酪氨酸激酶抑制药抗肿瘤作用机制的研究非常活跃。2．1EGFR受体家族抑制药以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物有长足的进展。吉非替尼(gefitinb)是目前实体瘤靶向治疗的重要药物。实验表明，该药可使接种在裸鼠上的人实体瘤移植物生长速度降低、停止，甚至明显消退。另外，在体外该药尚可抑制头颈部肿瘤细胞系SCC．15的生长并促进其凋亡。埃罗替尼(erlotinib)是HER1／EGFR酪氨酸激酶可逆抑制药，实验研究发现，该药可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达，使癌细胞阻滞于G。期。其他EGFR抑制药如CI一1033、EKB~69、PKI-166等已经进入了I

4、、Ⅱ、Ⅲ期临床研究阶段。2．2VEGFR家族受体抑制药血管内皮生长因子(VEGF)的生物学效应是通过其特异性受体(VEGFR)介导来实现的。拉非尼(sorafenib)对c-RAF、VEGFR~、VEGFR一3以及PDGFR-8均有抑制作用。临床研究显示，索拉非尼在人结肠癌(HT_29和Colo205)和乳腺癌(MDA—MB．231)动物移植瘤模型中，能够明显抑制新生血管的形成。舒尼替尼(sunitinib)73不仅作用于VEGFR~，还作用于PDGFR~、c-kit和Flt3。临床前研究发现，舒尼替尼可抑制VEGF诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)和PDGF诱导的小鼠成

5、纤维细胞(NIH一3T3)的增殖，也可抑制NIH一3T3的VEGFR和PDGFR磷酸化。进一步体内研究表明，舒尼替尼对异种移植人黑素瘤或人神经胶质瘤裸鼠表达的VEGFR或PDGFR的磷酸化有直接抑制作用。除上述药物外，目前处于临床研究阶段的VEGFR抑制药还有Auastin、ZD6474、AG013676等。3．3PDGFR家族受体抑制药CP-547632是一个新型的血小板源生长因子受体(PDGFR)抑制药。体外实验中，CP-547632能抑制内皮细胞的增殖，导致小鼠肺癌转移性瘤的退缩。伊马替尼(imatinib)其作用靶位主要有3种：Abelson(ABL)蛋白、KIT蛋白和P

6、DGFR。近期有报道，伊马替尼与化疗药物联合用药能为恶性间皮瘤的治疗提供一种新的方法，即伊马替尼通过阻断受体磷酸化和干扰Akt途径诱导细胞毒性和凋亡，并且已经在SCID小鼠体内实验得到证实。目前，还有大量的PDGFR抑制药于众多实体瘤上进行研发和评估。3肿瘤新生血管生成抑制药物原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为TA抑制剂)，是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向

7、新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。3．1Avastin(bevacizumab)Avastin是Genentech公司研制的抗VEGF的人源化单克隆抗体J，2004年2月被美国FDA批准上市，与5一Fu联合静脉用药作为一线治疗用药治疗复发性或转移性结直肠癌。3．2基质金属蛋白酶的抑制剂基质金属蛋白酶是肿瘤周边基质破坏的重要因素，能促使肿瘤细胞扩散到周围和不同的组织中。基质金属蛋白酶抑制剂(MP