癌症治疗中起步的新药

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1、癌症治疗中起步的新药癌症治疗屮起步的新药摘要虽然癌症仍是一个毁灭性的诊断，几十年在癌症生物学和生物技术中取得的进展，最近己导致多种生物战剂的研制成功，人人改善一些病人的生存和生活质量。早期临床试验中现今有一种新型抗癌药物的丰富管道。具体和有针对性的肿瘤基质aborrancies对以概念化为膜结合受体激酶（肝细胞牛长因子/c-Met的，人表皮牛:氏因子受体与胰岛素生长因子受体路径），细胞内信号激酶（钢骨混凝土，PI3k/Akt/mTOR和丝裂原活化蛋口激酶途径），表观遗传杲常（DNA甲基转移酶和乙酰histyono）,蛋口质动力学（热

2、休克蛋口90,泛索蛋白酶体系统），以及肿瘤学管的微环境（血管生成，诱导因了，内皮细胞，整合）。儿项技术可有效地针对这些异常。其中，单•克隆抗体和小分了抑制剂一直是比较成功的，而口冃前在临床设置上两者经常互补。最近批准的药剂就口标为基础抗癌药物开发方法的成功以实际案例进行了讨论，如贝伐单抗，埃罗替尼，曲妥珠，索拉非尼，和硼替佐米。本次审查还突出了在不久的将来，临床开发的药物设计的合理性，对临床服务有潜在的影响性。加利福尼亚癌症j杂志2009；59：111-137©2009年美国癌症协会,公司简介由于我们对分子生物学与癌变的认识有了更深

3、的了斛，上个世纪癌症治疗学得到了重人的进展。癌细胞增殖，凋广，血管牛成，侵袭和转移受细胞信号转导互联网络的调节，细胞信号转导互联网络包含有：跨膜受体，细胞内信号蛋口激酶和转录因子.这些细胞信号效应受外部因索调节，如表观遗传变化，癌基因，分了领队，和泛素蛋白酶体途径。对这些复朵的细胞进程的洞察力暴露了不少新的癌症化疗药物可能发展tl标。最传统的抗癌药物宜接干预有丝分裂，DNA合成和修复系统。一•个新类约剂利用基质升常肿瘤，肿瘤血管和细胞信号机制诱导肿瘤生长迟缓（cytostasis）.它们的毒性程度与传统抗癌药物明显不同。Bcr-Ab

4、l,表皮生.长因子受休（EGFR）和血管生成是以药物治疗为目标的成功范例。这些途径的额药物，包括替尼，西妥昔单抗，和贝伐单抗，已进入临床实践。更重要的是，这些代理只是一个令人兴奋的新型抗癌药物管道的先锋。木文冋顾癌症药物的LI标和早期临床评价中的，以那些在不久的将来有可能进入临床实践的药物为重点。T•预手段：癌症的目标可以利用不同的战略。到忖前为止，比较成功的临床方法已与单克隆抗体(MoAbs)和小分子蛋白激酶抑制剂联系起来。这些都反映了目前临床试验中抗癌药物的主题，以及我们对发展中的抗癌药物管道的关注重点。在其他技术应用，例如癌症

5、疫苗，反义寡核昔酸，小干扰RMs(siRNAs),使得当代化疗有了最新的进展。在治疗癌症患者时使用的单克隆抗体町能经过1975年科勒和米尔斯坦杂交技术的发展。早期小鼠钳绝对值在诊所表现不住，部分原因是小鼠抗体在人类宿主中的短抗体半衰期及免疫原性。随后技术改进允许生产嵌合和克服了这些人性化单克隆抗体的缺点，这点更适合于临床开发。单克隆抗体方法是特别为膜结合口标调节的。拟议机制行动包括干扰配体受体互动，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC),补体介导的细胞毒作用(CMC)和免疫调节。相比Z下，小分了蛋白激酶抑制剂是有效打击膜结合和

6、非膜结介的冃标。这些代理化学多样，人致对分为ATP的类似物，催化域粘合剂，非催化域粘合剂，天然产品，无为激酶构象结合配体。从人量化学品库选择先导化合物是复杂和具有挑战性。这需要复杂的计算分析候选激酶和小分子小组中的结构功能关系。其中许多小分子化合物，例如，索拉非尼，由于相同类型蛋门激酶的结构同源能抑制多种蛋门激酶。在抗癌疗法屮，针对多种激酶和单一小分了抑制剂的信号通路的能力有吸引力。但是，这种能力还可以妨碍我们试图了解这些行动抑制剂在特定肿瘤中的机制，理解对于发展这些化合物是至关重要的。当研究人员开发针对特殊癌症FI标的疗法方法，单

7、克隆抗体和小分子抑制剂技术往往相辅和成。表皮生氏因子受体(EGFR),在许多上皮恶性肿瘤冇效的廿标，是一个跨膜蛋白，用细胞外配基结合域加入到细胞内酪氨酸激酶结构域。西妥昔单-抗是一种抗表皮心长因了受体单克隆抗体，中断配基结介來标记胞外域，而埃罗替尼是一种小分了抑制剂，阻止细胞内表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性。临床试验中这两种笏物显示了对结肠癌，胰腺癌活动和肺癌癌症的抗肿瘤活性。然而，临床测试时，西妥昔单抗被发现在人肠癌中更有效，而不是在胰腺癌。对埃罗替尼，反Z亦然。这两种药物在肺癌中都显示了活性。对于结合辐射，西妥昔单抗似乎是更好的

8、优化剂。在临床前和临床结果中的这种差异并不少见化疗期间的发展，强调早期临床试验來确定敏感肿瘤类型的重要性。细胞信号转导通路受体激酶人表皮生长因子受体家族人类农皮生长因子受体(HER)家庭成员包括表皮生长因子(erbBl),HER2/n