药物治疗学——中枢神经系统退行性疾病的药物治疗

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1、2016年执业药师继续教育第一部分中枢神经系统退行性疾病的药物治疗山东大学药学院张庆柱中枢神经系统退行性疾病(centralnervoussystemdegenerativedisorders)是•类以特定脑区神经元退化和不可逆性丢失为特征的病变,包括帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD,老年痴呆症)、亨廷顿病(Huntington'sdisease,HD)和肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)。尽管各tl的临床和神经病理学表现截然不同，但共同的基木特征是

2、相关脑区结构和功能上的神经退行性变。日前的药物治疗只是缓解症状，并不能从根本上改变病程。四种疾病中，对•症治疗效果最好的是帕金森病,有多种药物可供选用，能够延长病人的牛命和改善功能；而其余三种疾病尚缺乏令人满意的治疗药物。本章介绍帕金森病和阿尔茨默病的药物治疗。【帕金森病】一、病因与发病机制多巴胺学说认为，帕金森病的发病机制与缺乏中枢神经递质多巴胺有关。主要病变区在黑质-纹状体多巴胺神经通路。黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质•纹状体束作川于纹状体(壳核和尾状核细胞)，対脊髓前角运动神经元发挥抑制作用，尾核中的胆碱能神经元则发挥兴奋作丿II。帕金森病患者多巴胺(dopami

3、ne,DA)能神经元变性(黑色素细胞缺失达70%〜80%),而兴奋性胆碱能神经元功能相对亢进，造成多巴胺能神经功能和胆碱能神经功能失衡，因而产牛震颤麻痹的一系列症状。新近提出氧化应激•自rfl基学说，认为DA在代谢过程中产主出02和02,在黑质部位Fe3+催化卜•生成02和・OH,促进神经膜类脂质氧化1何破坏多巴胺能神经细胞膜功能。二、临床表现帕金森病又称震颤麻痹，是一种慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾患，绝人多数发生于老年人。临床主要症状为静止性震颤、肌僵肓、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症状，如不及时治疗，病情呈慢性进行性加重。老年性血管硬化、病毒性脑炎

4、、一氧化碳中毒、脑外伤及抗粕神病药物等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征。三、主要治疗药物帕金森病的药物治疗主要分两个方而，-•是用拟多巴胺类药物补充脑内DA的不足，提高DA能神经功能；二是用中枢性抗胆碱药物对抗胆碱能神经，降低胆碱能神经兴奋功能。因此常用药物冇拟多巴胺类药和中枢性抗胆碱药两人类。(一)复方左旋多巴目前常用的有节丝J］井左旋多巴(levodopaandbenserazide)、卡比多巴(a甲基多巴J］井，a-methyldopahydrazine)左旋多巴(carbidopaandlevodopa)。节丝刖:左旋多巴是将代丝用I：与左旋多巴（L-do

5、pa）按1:4剂量合用，组成的复方制剂称美多巴（madopar）片；卡比多巴左旋多巴是将卡比多巴与左旋多巴按1:10的剂虽介用，组成的复方制剂称为信尼麦（sincmct）片。多巴胺木身不能通过血脑屏障，左旋多巴是多巴胺生物介成的中间产物，可以通过血脑屏障，在脑内芳香族L■氨基酸脱竣酶的作用卞先成多巴胺，因此左旋多巴被用作前药來增加多巴胺水平。给药后，左旋多巴在脑外组织中发生快速脱竣反应生成多巴胺，使得大多数左旋多巴不能到达基底神经节，而外周产生的多巴胺常会引起诸多不良反应。外周脱竣晦抑制剂节丝月井或卡比多巴不易通过血脑屏障，可以抑制左旋多巴在脑外组织小的脱竣反应，使左旋多巴在

6、外周生成多巴胺减少，而透过血脑屏障进入脑内生成多巴胺增多，既能提高左旋多巴的疗效，又能减轻其外周不良反应，因此是I•分合理与必要的联合用药。大约75%的病人対该类药物有效，作用特点为：①疗效与黑质纹状体病损程度相关，轻症病人和较年轻患者疗效好，重症和年老体弱者疗效较差。这是因后者病变严重，残存DA能神经元较少，摄収和储存DA能力差，故疗效较差。②対肌肉僵直和运动怵1难疗效好，改善肌肉震颤症状疗效差。③起效慢，一般在用药2〜3周才出现客观体征的改善，1〜6个刀以上才获得最大疗效，但疗效持久，随用夯时间延长而递增。该类制剂的不良反应都是由于左旋多巴在体内转变成DA所致。①胃肠道反

7、应：治疗初期约80%患者岀现恶心、呕吐和食欲不振等，与DA兴奋延脑催吐化学感受区D?受体有关，继续用药，该反应可消失。还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等，饭后服药或放慢剂量递增速度症状对减轻。偶见消化道溃疡出血或穿孔。②心血管反应：治疗初期约30%患者出现轻度体位性低血压，少数患者有头晕，继续用药町减轻。由于多巴胺对卩受体有激动作用，因此，一些病人可出现心动过速、心绞痛和心律失常等。③精神症状：出现失眠、焦虑、恶梦、幻觉、夜间请妄和精神错乱等，需减量或更用其它抗震颤麻痹药。④不自主的异常运动：长期用药高龄患者