胆结石成因理论探究现状及进展

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1、胆结石成因理论探究现状及进展作者单位：237000安徽省六安市立医院（高飞）；安徽省淮南东方医院集团肿瘤医院（李荣）通讯作者：高飞【关键词】胆结石；发病机制；综述胆结石的发生除了环境因素，包括胆囊内胆汁胆固醇饱和、成核理论和“泡”理论外[1],近10年来研究认为，胆石的形成并不完全依赖于胆汁物理化学方面的改变，还与遗传、生活习惯、感染等有关。本文就近年来在胆结石成因、流行病和防治方面的研究作一综述。1流行病学与危险因素胆囊胆固醇结石病（简称胆石病）的发病率随年龄增加。肥胖、短期内体重迅速下降、接受TPN治疗、妇女妊娠

2、、糖尿病是危险因素。Kranz研究发现，高能量、含动物脂肪、蛋白和磷脂酰丝氨酸饮食是胆石病的危险因素。Van[2]认为胆石病是一种继发性疾病，胆汁淤滞以及小肠转运延迟使更多的胆酸（CA）在肠菌作用下，分解成脱氧胆酸（DCA）,增加疏水性胆汁酸盐经肠肝循环后摄取，可增加胆汁胆固醇分泌，升高胆汁胆固醇饱和度，在成石机制中具有重要作用。胆石病的发生具有一定的遗传倾向[3],在特定种族的人群发病率很高，在我国甘肃平凉回汉民族杂居地区的一份调查中，回族居民的发病率高于汉族居民，可能与饮食习惯有关［4］。Nervi分析智利三种不

3、同种族人群一一智利西班牙人、土族印第安人和毛利人的线粒体DNA,提示某致石基因是土族印第安人胆石发生率较高的原因。在我国新疆的一份调查中提示，胆结石发病率与性别、年龄、民族、饮食结构、营养状况、工作性质、睡眠时间、肥胖指数等相关。其易患因素对胆囊结石患病率影响大小,顺序为：性别〉年龄〉民族〉饮食结构〉营养状况〉工作性质〉睡眠时间〉肥胖指数。同时还发现，喜油腻食物、每日摄入较多的肉类食品、脑力劳动者、睡眠时间25的人群有较高的胆囊结石患病率［5］o2发病机制2.1致石基因胆石病发病受机体遗传因素和环境因素的影响，且显示

4、有母系遗传的特征［6］。普通人群具有一定的遗传混杂性。因此，给胆石病易感基因的研究带来一定的困难。近交系小鼠是较好的模型。美国哈佛大学的Carey与Jackson试验室的Paigen合作，在1995年首先报道从胆石易感的小鼠C57L/J和抗胆石形成的小鼠AKR/J两个株系发现了小鼠致石基因一一Lithl基因，它定位于小鼠2号染色体。此后，相继又发现了其他几个致石基因，分别定位于6、7、8、10、19和X染色体。其中2号染色体含核受体基因RetinoidXreceptera(NR2B1),该受体调控胆固醇分解,在胆固醇

5、结石形成中起重要作用［7］。秦俭等［8］在中国人群发现3号、4号、9号和11号染色体上，可能有胆囊结石病致病的基因位点；3号染色体上的致病基因位点可能与发病年龄较大患者发生胆囊结石病有关；9号染色体上致病基因位点可能与伴有高甘油三酯患者发生胆囊结石病有关。在胆石易感小鼠，高密度脂蛋白(HDL)摄取增加，肝脏胆固醇合成未相应减低，胆汁酸合成受到抑制。胆汁酸盐输出泵(b订esaltexportpump,BSEP)表达增加近6倍，固醇载体运载蛋白2(sterolcarrierprotein2,SCP2)随时间增加，多药耐药

6、蛋白2(multipledrugsresistanceprotein2,MDRP2)功能增进。所有这些有关的蛋白中，仅BSEP定位于小鼠2号染色体，它可能是Lithl基因的候选基因。这些蛋白的表达或功能的改变可以影响胆汁的组成，其在胆囊结石形成中的作用已经得到较充分的印证［9］。2.2细菌2.2.1胆道细菌色素结石和胆固醇结石的形成具有不同的发病机制。许多研究提示，细菌在低胆固醇含量的色素胆石形成中的作用。细菌B-葡萄糖醛酸酶和磷脂酶能水解胆汁脂质，产生钙敏感的阴离子和钙盐沉积，成为色素结石形成的起源。应用灵敏的RT

7、-PCR技术，研究者发现在所有的色素结石和50%〜80%的混合性胆固醇结石中存在细菌DNA,而胆固醇含量大于90%的胆石中未检测到细菌DNAo主要的菌种是大肠杆菌和假单胞菌属细菌。这些细菌有B-葡萄糖醛酸酶和磷脂酶-C基因的表达。Lee用PCR法分析细菌16SrRNA,10例胆石中的8例、10例胆囊上皮中的8例和7例胆汁中5例为阳性；在胆囊息肉患者和胃癌患者的胆汁和胆囊上皮也有较低的阳性率，表示细菌可以侵入胆道系统，胆道系统并不总是无菌的。细菌进入胆道的途径有经门静脉循环或由小肠经Oddi括约肌，形成无症状的带细菌胆

8、汁。胆道感染后,细菌内毒素有可能激活了肝脏的枯否氏细胞(kupffercell.KC),其分泌的炎性细胞因子通过旁分泌方式，改变了肝细胞的正常代谢，并有可能通过信号传递系统，改变细胞内某些酶的活性和表达，从而在胆色素石的形成中发生作用［10］。细菌进入胆囊后，胆汁发生细菌繁殖，致使胆囊胆汁成分构成产生有利于结石形成的变化，促进胆固醇结石的形成［