注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析

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1、注射剂灭菌工艺变更申请常见问题分析注射剂变更灭菌工艺为较常见的补充申请，当前的申报资料显示存在如下几种最常见的变更形式：1、由除菌过滤工艺变更为终端灭菌工艺；2、将残存概率法灭菌工艺变更为过度杀灭法灭菌工艺；3、由流通蒸汽灭菌变更为残存概率法或过度杀灭法灭菌工艺。按照《己上市化学药品变更研究的技术指导原则》，上述变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，属于III类变更，需进行全面的研究和验证工作。本文分析了近期灭菌工艺变更申请中的常见问题，并提出了相应建议，供研究者参考。问题一问题未结合药物的理化性质对灭菌工艺

2、进行全面的研究女口：对某些稳定性较好，能够耐受过度杀灭法灭菌的品种，中请人仍采用残存概率灭菌工艺。某些对温度比较敏感的品种，部分中报资料仅按照变更后的灭菌条件提供了工艺验证资料，未提供灭菌条件的筛选信息，包括确定F0值的控制范围、降解杂质的控制情况。期外在工艺筛选时，未结合灭菌柜验证的情况考察热点温度对样品的影响。建议：目前较多申请人根据《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（国食药监注[2008]7号）的要求，对注射剂提出灭菌工艺变更申请。申请人可参考欧盟液体产品灭菌决策树，并结合产品的特点设计灭菌条

3、件。选择何种灭菌工艺，首先应取决于被灭菌产品无菌保证水平以及药物的热稳定性，而非其他因素，如包装材料等。只要条件允许，应首选过度杀灭灭菌工艺，主要是因为该工艺的无菌保证安全性非常高，对工艺全过程的控制耍求相对较低，只要该药品是严格按照輕的要求组织生产，即可确保无菌保证值达到W10-6,而不必担心装载的生物负荷和耐热性。残存概率灭菌工艺则是从灭菌前微生物污染控制和灭菌过程控制两方面入手，使得灭菌F0值较低的情况下也能确保达到药典规定的无菌保证水平。通常情况下，当产品的热稳定无法耐受过度杀灭工艺时，可选择残存概率灭菌工艺，并且通过对

4、处方工艺（包括灭菌工艺）的优化（某些产品可采用加入抗氧剂、工艺中充氮等方式），最大限度地提高产品灭菌F0值，确保无菌保证水平，同时也最大限度地降低药物的热降解。当然，也需注意到，某些产品在提高灭菌温度但缩短灭菌时间后，产生的杂质可能会有所降低。所以，需结合药物的具体情况，考察和评价所选灭菌程序对药物质量的实际影响。另外，应该注意到，灭菌柜内不同位置的温度并非完全一致，而是存在一定差异，在对灭菌柜进行验证时需要对冷热点的温差进行控制，如：控制腔室平均温度与冷点温度不超过2.5°C或者最高温度与冷点温度不超过2.5°C等。因此，灭菌

5、柜内不同位置处的F0值存在波动范围。例如：如果选择灭菌条件为121°C,8分钟，腔室最高温度与冷点温度差异2.5°C,在保证冷点F0值为8时，按最大温差计算，热点温度为123.5°C,则热点处的F0值则会远远超出8O在无菌保证满足要求的前提下，上述温差对热稳定产品影响不大，但对热敏感品种则可能产生显著影响。因此，在进行工艺研究时则需关注热点灭菌条件对药物的影响程度，并研究筛选得到产品的F0值适应范围（即，设计空间）；在进行热分布和热穿透等灭菌工艺验证吋，需注意热点的F0值应在上述适应范围之内。同时在工艺验证或者抽样检验时，对热敏

6、感产品，也应注意对热点样品进行取样检验。上述研究实际上也体现了质量源于设计（QBD）的理念。当前中报资料显示中请人在对某些热敏感药物进行灭菌工艺筛选时，仅针对最终选择的灭菌温度进行了考察，未考察其他温度条件下对产品的影响。案例1：某葡萄糖输液，采用115°C30min灭菌条件，文献资料显示灭菌柜内不同部位样品的5-疑甲基糠醛存在较大差异，其屮热点处样品的5-拜甲基糠醛超标，提示其灭菌条件筛选或者灭菌柜控制存在缺陷。某申报资料未考察热点对该产品的影响，也未说明工艺验证抽样检验时的取样位置，不清楚是否对热点处样品进行了检验。问题二问

7、题2：工艺验证与工艺研究信息不一致如：变更后的灭菌I】艺参数（如F0值范围或热穿透试验冷点的F0值）超出灭菌工艺筛选研究的最大F0值，而工艺筛选时显示该最大F0值对产品的稳定性影响显著，无法采用。某些申报资料显示釆用残存概率灭菌工艺,但热穿透试验F0值有吋能够人于18、19,而稳定性试验样品取样均未说明取样点的F0值情况，所提供资料不能反映灭菌工艺变更的合理性。建议：F0值随着时间和温度而累积，而药物的降解也随着时间和温度而累积，这意味着升温和冷却程序的变化可影响杀灭时间，影响产品的稳定性，不当的升温和/或冷却可能会对F0值存在

8、较明显的影响。因此，对于某些热敏感产品，应将升温与降温速率作为重要参数进行控制，使灭菌工艺始终符合设计标准。案例2：某维生素类注射剂，原为流通蒸汽灭菌工艺，现申请将灭菌工艺变更为121°C,10分钟，属于残存概率灭菌工艺，工艺研究显示不耐受过度杀灭法。灭菌工艺验