缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述[1]

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1、缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述[1]缓释控释制剂的技术研究及临床丿应川综述摘要：木文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应川意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。一.缓释，控释制剂的基本概念1.1缓释，控释制剂的定义：缓释制剂系指用约后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物禅放主要是一级速率过程。而控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血约浓度长吋间恒定维持在有效

2、浓度范围Z内的制剂，其约物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预赵时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂1.2缓释，控释制剂的基本特点优点（1）降低给药频率（2）方便给药，提高患考的顺应性（3）吸收完全，提高夯物疗效（4）减少血药浓度波动（5）降低毒副作用（6）降低药物对胃肠道的刺激（7）全程治疗费用降低（8）适于儿童及吞咽困难的老年患者缺点（1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果

3、遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格。（2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。（3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。（4）制备工艺稍冇不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。（5）缓控释制剂的释药速率和对较慢，因此药物起效也相対较慢。控释试剂缓释试剂普通试剂每4小

4、时服药血药浓度示意图A:最适宜的治疗浓度区域；B：hJ能发生屮毒区域一.缓释，控释制剂的类型骨架型（基质型）缓、控释制剂膜控型（包衣型）缓、控释制剂渗透泵控释制剂胃内滞留片I’''•‘・I■・「・‘■・—eL■■“■・・I「■■—」—.—gato24681012小时£脉冲式给药系统其他：植入型缓、控样制剂2.1缓释、控释制剂釋药原理和方法缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、

5、控释制剂。两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。1.1.1溶出原理药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示缓释性质。据Noyes—Whitney溶出速度公式，通过减小药物的溶解度，増大药物的粒径，以降低线物的溶出速度，达到长效作用。具体方法有卜•列儿种：1.制成溶解度小的盐或酯例如青帘素普鲁卡因盐的药效比青帘素钾（钠）盐显著延长。2.与高分子化合物生成难溶性盐糅酸与生物碱类药物对形成难溶性盐，例如N-甲基阿托品榦酸盐、丙咪嗪榦酸盐，其药效比母体药

6、显著延长。3.控制粒了大小药物的表而积减小，溶出速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒甚粗（人部分超过lOum）,故英作用可长达30余小时；含晶粒较小（不超过2Um）的半慢性胰岛素锌，作用时间则为12〜14小时。利用扩散原理达到缓控肆作用的方法2.1.2扩散原理以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出來进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构冇以下几种：1.水不溶性包衣膜如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。其释放速度符合Fick's第一定律：式中

7、，dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数；K—药物在膜与囊心Z间的分配系数；L—包衣层厚度；AC—膜内外药物的浓度差。若A、L、D、K与△（：保持恒定，则释放速度就是常数，系零级禅放过程。若其中一个或多个参数改变，就是非零级过程。2.含水性孔道的包衣膜乙基纤维素与甲基纤维素混介组成的膜材具有这种性质，其中甲基纤维素起致孔作用。释放速率：式中，各项参数的意义同前，与上式比较，少了K,这类谿物制剂的释放接近零级过程。3.骨架型的药物扩散骨架型缓、控释制剂屮药物的释放符合Iliguchi方程：式中，

8、Q—单位而积在t时间的释放量；D一扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质屮的溶解度；入一T?架屮的弯曲因索；A—单位体积骨架屮Cd.MADK的药物含量。dtLdMADCdtLHiguchi方程QkHtl/2水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散以上公式基于以下假设：药物释放时保持伪稳态(pseudosteadystate);A»S,即存在过量的溶质；理想的漏槽状态(sinkcondition)；药物颗粒比骨架小得多；D保持恒定，药物与骨架材料没有相