大规模动物细胞培养

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1、大规模动物细胞培养与单克隆抗体的生产细胞动物细胞培养的发展简史1885年,Roux，温生理盐水，在体外培养鸡胚组织；1903年，Jolly，盖片悬滴法，培养蝾螈白细胞；1906年，Beebe和Ewing，盖片悬滴法和血清，培养狗淋巴细胞，并观察到细胞的生长现象。1907年，Harrison和Carrel，盖片覆盖凹窝玻璃悬滴培养法，淋巴液培养蛙胚神经组织，并观察到神经细胞突起的生长过程。由此建立了体外培养组织和细胞的基本模式系统，标志着现代组织培养的建立。1923年，Carrel设计了卡氏培养瓶，扩大了组织的生存空间。1948年，Sanford，单细胞分

2、离培养法，建立克隆细胞株；1957年，Dulbecco，单层（细胞）培养；60年代，微载体培养技术，建立了大量的细胞系70年代，基因工程技术、无血清培养基、杂交瘤技术80年代，起动物细胞大量培养技术逐渐兴起90年代，无血清培养技术动物细胞培养的发展简史药物的临床前研究人造器官组织工程(人造皮肤、造血干细胞扩增和软骨组织修复等)生产现代生物医药产品(疫苗、干扰素、重组蛋白、抗体、基因工程病毒)动物细胞培养的应用动物细胞培养的一般过程和技术二级种子三级种子n级种子生产规模……过程示意图过程的描述关键技术高产克隆株筛选.氧供给和剪切损伤保护.种子反应器的设计与放

3、大.细胞的代谢与控制1.反应器系统的开发2.细胞截留系统3.流加培养的过程控制4.蛋白的表达调控5.接毒工艺的优化6.无血清培养基的开发7.氧供给和损伤保护.灌注培养的过程控制悬浮细胞贴壁细胞外源基因的扩增1.逐级扩大培养中的接种技术2.贴壁细胞培养的载体材料3.微载体的应用4.反应器中氧供给和损伤保护5.种子反应器的设计与放大6.细胞的代谢与控制筛选高产株方瓶培养滚瓶培养生物反应器培养哺乳动物细胞表达的产品至2004年2月美国FDA批准上市药物激素（Hormones）:humansomatropin，人生长激素Saizen(MouseC127)Zorbt

4、ive(MouseC127)SeronoS.A.SeronoS.A.1996.101996.8矮小症follitropinbeta，促滤泡素-Follistim(CHO)AkzoNobel1997.9不孕症follitropinalfa，促滤泡素-Gonal-F（CHO）SeronoS.A.1998.9不孕症humanchorionicgonadotropin，人绒膜促性腺激素OvidrelSeronoS.A.2000.9不孕症thyrotropinalfa，促甲状腺素Thyrogen(CHO)Genzyme1998.12血清甲状腺球蛋白测试酶（Enz

5、ymes）:alteplase,tPAActivase(CHO)Genentech1987.11急性心梗；肺栓塞，急性脑中风urokinase，尿激酶Abbokinase(胎肾细胞培养)Abbott2002.10肺栓塞Laronidase，粘多糖--L-艾杜糖醛酸水解酶Aldurazyme(CHO)Genzyme2003.4粘多糖贮积病Imiglucerase，葡糖脑苷脂酶Cerezyme(CHO)Genzyme1994.5Gaucher's病Algasidasebeta，半乳糖苷酶-Fabrazyme(CHO)Genzyme2003.4Fabry's

6、病dornasealfa，DNA酶Pulmozyme(CHO)Genentech1993.12囊性纤维化Tenecteplase，t-PA突变体TNKase(CHO)Genentech2000.6急性心梗哺乳动物细胞表达的产品细胞因子（Cytokines）:interferon-N3，干扰素-N3Alferon(人白细胞培养诱导)InterferonSciences1989.10生殖器疱疹interferon-n1，干扰素-n1Wellferon(人成淋巴细胞培养与诱导)GlaxoSmithKline1999.3丙肝Interferon-1a，干

7、扰素-1aAvonex(CHO)Rebif(CHO)Biogen/IdecSeronoS.A./Pfizer1996.52002.3多发性硬皮病darbepoetinalfa，EPO突变体Aranesp(CHO)Amgen2001.9肾性贫血epoietinalfa，EPO促红细胞生成素Epogen(CHO)ProcritAmgenOrthoBiotech1989.61990.12肾性贫血rhBonemorphogeneticprotein-2,rhBMP-2INFUSEBoneGraft/LT-CAGE(CHO)WyethandedtronicSofa

8、morDanek2002.7脊骨退行性病变的脊骨融合rhOsteo