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1、热原及内毒素1.热原的定义和分类热原系指由微生物产生的，能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。细菌性热原，是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物，其次是革兰阳性杆菌类，革兰阳性球菌则较弱，霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。外源性致热源：如微生物病原体及其产物、炎症渗出物、无菌性坏死组织、抗原抗体复合物等，通过激活血液中的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核—吞噬细胞系统，使其产生并释放内源性致热源，引起发热.内源性致热源：又称白细胞致
2、热源，如白介素(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素等。可直接作用于体温调节中枢的体温调定点，使温阈上升，体温调节中枢对体温加以重新调节，并通过垂体内分泌因素使代谢增加或通过运动神经使骨骼肌阵缩(临床表现为寒战)，使产热增多；另—方面可通过交感神经使皮肤血管及竖毛肌收缩排汗停止，散热减少。这一综合调节作用使产热大于散热，体温升高引起发热。1.热原的定义和分类2.热原与热原反应临床上使用注射剂常易发生不良反应(冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、昏迷、休克)而加重病情，甚至导致病人重要器官功能衰竭或死亡。输入带有热原的
3、注射液的结果：大约半小时就能产生发冷、寒战、恶心呕吐、体温升高等不良反应，严重者体温可升至40度，出现寒战，昏迷、虚脱不及时抢救甚至危及生命。热原反应一般存在一个短的潜伏期，温度先稍上升，然后又略微下降，接着温度再快速上升，并达到峰值，所以有人认为细菌性热原自身并不引起发热，而是由于热原进入人体后使体内多形性白细胞及其他细胞释放一种内源性热原，作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热。2.热原与热原反应细菌内毒素的危害:当人(或动物)体血液系统的输入液中混入微量的细菌内毒素时,在很短时间内将会使人产生昏迷和高烧
4、,若不及时抢救,很可能危及生命。有研究报道,将细菌内毒素浓度为5ngPml的试剂,按每单位体重(kg)50ng的剂量注入家兔体内,家兔体温会升高016℃,人对细菌内毒素的反应比家兔更敏感;细菌内毒素在水中易集成缔合体,这种颗粒性污染,后果相当严重,会造成微血管栓塞,引起组织坏死或导致血管内芽肿甚至血凝,因此国家药典对注射品中细菌内毒素指标有严格规定.1875年Brrdon-Sanderson从腐肉中分离出能引起上述一系列症状的不带活菌的物质称为热原,并将上述一系列不良反应定为热原反应。1923年Seibert肯定热原来源于细菌,它能
5、从滤器滤过，对热稳定，注射剂虽经严格灭菌，仍不能排除热原反应的发生，而提出采用家兔检测热原的方法。1942年美国首先将家兔热原检查法收入药典,作为检查药品注射液中发热物质的法定方法。此后世界各国药典均规定了该检查方法。中国药典自1953年版开始收载了热原检查法。2.热原与热原反应1.2热原致热机理热原进入血液循环系统后,并不直接引起发热和其它毒性反应，但它可使白细胞(单核细胞)释放出“内源性热原”质，从而导致机体发热。对于热原目前国内外仍未有统一的认识,但从国内外文献报道中都普遍认为:它是指细菌内毒素的脂多糖。欧洲药典委员会副主席J
6、.VanNoordwijk提出:“严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性”。在药品生产质量管理规范（GMP）条件下，药品生产的质量控制一般可以接受的观点是：不存在细菌内毒素意味着不存在热原。2.热原与热原反应细菌内毒素是G-菌的细胞壁外壁层上的特有结构，它在细菌生长、繁殖过程中，并不分泌到介质中，也不能从外层上自然脱落，它不是细菌的代谢物，当细菌死亡解体后，才显示出一系列的内毒素生物活性。细菌内毒素主要是由多糖抗原、核心多糖和类脂A三部分组成。其中类脂A是以脂化的葡萄糖胺二糖为单位，通过
7、焦磷酸键组成的一种独特的糖脂化合物，具有致热作用，是细菌内毒素的活性成分。3.细菌内毒素的定义和组成内毒素对哺乳类动物有很显著的致热性。当细菌死亡或粘附在其它细胞时，才表现出毒性。少量的内毒素（2ng/kg体重）静脉注射就可以引起发烧，大剂量时可以引起血液循环障碍和内毒素休克。在正常人体内，肝脏在内毒素的清除与解毒过程中起着重要作用，使血液中的内毒素含量保持在较低水平。如果肝功能严重受损，经肠道吸收的内毒素就可通过肝脏进入体内循环，形成内毒素血症，进而加重肝脏损害，并引起肾功能减退等。据文献报道，败血症、尿路感染、脑膜炎、重症肝病、
8、血栓性脉管炎等疾病都可能与内毒素有关。根据国家药典的规定，药品或制剂中的内毒素含量应低于规定的限度。4.细菌内毒素的临床作用5.内毒素产生毒性的基本机理鉴于各种来源不同的内毒素具有类似的内毒素活性，这些内毒素的多糖组分虽然不同，但都含
