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1、那阳医学院学生科研基金申请书课题名称：川時嗪对大鼠AS形成中TLR4表达的影响学生科研小组组长：戴婷专业:临床医学年级：07级联系电话：13733593511指导教师：赵万红（药理学博上）联系电话：13617199768负责单位：那阳医学院第二临床学院起止年限：2009年12月〜2011年3月申请日期：2010年4月员卩阳医学院教务处二OO九年制一、申请书各项内容要实事求是，逐项认真填写、表达要明确、严谨。二、各栏空格不够时，请口行加页调整。三、负责单位填指导教师所在学院。四、联系电话填固定电话和移动电话。五、起止年限以下文当月算起
2、，项目研究周期最长不超过十八个月。六、申请书要求以A4规格打印或复印，并于左侧装订成册。七、学生资格审查：学生所在班级辅导员签字后到学工处审核盖章药护（国际）学院学生到药护（国际）学院学生事务部审核盖章八、指导教师资格审查：抬导教师所在7院审核盖章九、审查资格和签署意见后送报学校教务处，同时报送电子文档（命名格式为：专业一年级一学生姓名一指导教师姓名.DOC、专业一年级一学生姓名一指导教师姓名.PPT）O一、立论依据(项目的研究意义、国内外研究现状分析、附主要参考文献)目前，动脉粥样硬化性疾病导致的死亡迅速增加，已成为全球人口死亡的
3、首位原因。感染性因索在动脉粥样硬化形成和发展中的作用逐渐受到人们重视，研究证明动脉粥样硬化实质上是一种慢性炎症性疾病。最新研究表明,Toll样受体(Tolllikereceptors,TLRs)可能是细菌感染与动脉粥样硬化炎症形成的一个桥梁。Toll样受体是近年来新发现的一个介导天然免疫的古老家族⑴。该受体的发现最早缘于对果蝇Toll(dToll)蛋白的研究。该蛋白是果蝇细胞负责信号传递的一类跨膜受体。1997年Janeway、Medazhitov和Rock等首次发现与果蝇Toll蛋白同源的人Toll蛋白基因及其编码的Toll样受体
4、蛋白，即如今的Toll样受体4(TLR4)蛋口［巾。TLR是由18-31个富含亮氨酸的重复序列组成的，其中TLR4具有24个亮氨酸重复序列。胞内区含有大约200个氨基酸残基，由Toll同源结构域和分子竣基端长短不同的短尾肽(0~22个氨基酸)组成。目前认为,10种TLR家族成员在机体对不同病原微生物的免疫反应中均有重要作用。证实是TLR4介导了对细菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)的反应。TLR4可在内皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞以及心肌细胞中表达。进一步研究发现TLR4不仅是LPS的主要受休,还能
5、识别类脂A、热休克蛋白60(HSP60)、Taxol等多种病原相关分子模式(PAMP),产生不同的效应。当LPS的信号作用于TLR4时,TLR4的胞浆内段与一个适配体蛋口MyD88(髓样分化因子88)的同源结构域相结合。MyD88包含两个结构域,与Toll受体同源结构域结合的竣基末端和氨基末端死亡结构域。该死亡结构域与白细胞介＞-1(IL-1)受体相关激酶(IRAK)的死亡结构域相互作用引起IRAK的自磷酸化。磷酸化的IRAK与肿瘤坏死因子受体和关因子6(TRAF6)形成复合物,TRAF6通过适配体蛋白TAB激活TGF-B活化激酶1
6、(TAK-1),最终通过IkB的活化导致转录因子NF・kB的激活和转位。NF-kB的激活可导致炎性细胞因子的合成和释放心。TLR4信号转导途径能介导NF・kB的活化，从而促进早期反应基因如肿瘤坏死因子(TNF-a)等的表达，进而引发一系列的炎症事件⑹。由FTLR4在识别细菌LPS及介导的炎症反应信号转导中的重要作用，其在感染性疾病中的作用也越来越多地引起关注。自从1904年德国莱比锡病理学家Marchand首次提出动脉粥样硬化一词以來，人们对动脉粥样硬化的认识已逐步深入叫近儿年发现炎症和免疫反应在动脉粥样硬化的发生/发展过程中发挥着
7、重要作用,Ross等指出AS就是一种炎性疾病［81oEdfeldt等发现在动脉粥样硬化斑中TLR4的表达显著提高,并证实正是通过TLR4的识别功能导致一系列与AS相关的细胞因子的合成与释放叫最近Ary-an等提出AS过程中炎症反应不仅发生在血管腔内壁,在粥样硬化的动脉外膜通常也存在炎性浸润。研究发现粥样硬化的动脉外膜成纤维细胞可表达TLR4,并可在LPS的刺激卜'合成人量的炎性细胞因子，包括活化T细胞表达与分泌调节因子(RANTES)>干扰素诱导蛋白10(IP-10)>单核细胞炎性蛋白(MIP-1)和DL-8等,这些因子均被证实与A
8、S有关，如IP-10,IL-lJL-6,IL-8表达上调后可影响平滑肌细胞的增生，而平滑肌细AS的催化剂［叫Kiechl等发现具有Asp-99yGly/TLR4基因多态性的人对炎症的反应不敏感,其发生AS的危险性和对也要小得多z。上述
