垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗

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1、垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1期ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,Vo1.5,No.19■垂体肿瘤临床与基础？乖体生长激素腺瘤的诊断与治疗雷霆张华楸舒凯牛洪泉李龄作为一种古老的疾病，垂体生长激素腺瘤导致的肢端肥犬症是学者最早了解但又不断研究，不断认识的一种垂体疾病…•对该病的每一次深入认识都促进了诊断和治疗方法的改进与发展.在被接受为是一个分泌器官之前，垂体一直被视为一个残余器W.Marie(1886)最早报告了2例患有严重肢端肥人症患者的临床表现，并与其他骨骼变形性疾病的病理学改变进行了鉴

2、别诊断•遗憾的是Marie未能将肢端肥大症归于垂体疾病.直到数年后(1891年),Marie的学生Souza一Leite在继续研究其屮1例患者的尸检时方才发现有垂体增大，但当吋未能引起人们的注意•此后,Cushing对垂体疾病的发病机制，邻近组织损伤和垂体功能低下与亢进等方面进行了研究并发表了一系列专题文章.他的工作引起了当时世界范围对垂体肿瘤研究的兴趣，促进了垂体肿瘤现代观的形成121.1925-1935年，人们逐渐认识到垂体前叶为病变的产牛地，并证实了靶腺分泌的反馈调节作用.20世纪40年代末至50年代初，垂体受到下丘脑的调节为人们所认识.1960-1990年，神经内分泌的研

3、究进入了一个黄金时代，诸如垂体激素及调节因子的分离提纯，序列分析和合成等项研究广泛展开.至此，垂体生长激素的调节机制基本形成了如下经典模式:下丘脑分泌牛长激素释放激素（growthhor一mone一releasinghormone,GHRH）,激活腺营酸环化酶（adenylcyclase,AC）,使细胞内环磷酸腺昔cAMP浓度升高，从而引起生长激素（growthhormone,GH）分泌增多【・近年来，分子牛物学研究对牛长激素腺瘤发病机制最重要的发现在于，儿乎所有的垂体肿瘤都发生于单一的突变细胞.在生长激素腺瘤的家族性多发内分泌肿瘤1型屮存在着染色体llql3的缺失，提示其发病机

4、制在于原有的抑制子基因的丢失.而染色体11号抑制子区域的获得性突变也可能为非作者单位：430030武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科家族性内分泌腺瘤的原因•所以，目前对垂体生长激素腺瘤发病机制的研究主要集中在两个方面:一是垂体肿瘤起源于异常牛理调节的结果（由于靶腺负反馈调节的丧失或丘脑下部界常的正向调节而导致过度刺激增生）;二是垂体肿瘤起源于癌基因的激活或抑癌基因的丧失•随着分子生物学技术的进展，人们发现垂体生长激素腺瘤与G蛋白功能变异有关•研究结果表明，约40%的牛长激素腺瘤患者存在编码Gsct基因（gsp基因）的突变，这些突变发生在编码Gsct基因的201号密码

5、子CAT（编码精氨酸）或227号密码子CAG（编码谷氨酰胺，较少见）•突变造成Gsct内在的GTP酶活性下降,Gsct—GTP不能水解而呈持续活性状态，腺昔酸环化酶持续激活，最终引起生长激素过度分泌.突变的Gsct基因被称作gsp癌基因17-111.有关gsp癌基因的研究，我们采用PCR—DNA序列分析法发现，国人牛长激素腺瘤患者的gsp癌基因阳性率和突变种类与西方患者相同，表达率为30%〜45%111.据朱涛等［1O1报告，通过PCR—SSCP分析,发现在42例被检测的肿瘤标本屮有11例存在Gsct第8外显子的突变.另有研究表明，肿瘤大小，向海绵窦的浸润程度,DNA聚合酶活性水

6、平或Ki—67阳性细胞百分比，在gsp阳性和阴性肿瘤中也均无显着差异.，诊断方法1•临床症状由于垂体牛长激素腺瘤为颅内良性肿瘤，生长缓慢，早期可无明显临床症状•其发病机制主要是通过腺瘤细胞分泌的生长激素直接或间接［由胰岛素样生长因子一1(insulin一likegrowthfactor—1,IGF—1)1作用于身体各个器官，表现为多器官受累•青春期前的儿童，由于骨骼尚未闭合，体格生长迅速，表现为”巨人症”.在骨骼闭合之后，高生长激素水平促使软组织及骨骼组织在某些部位显着生长，而出现”肢端肥大综合征”•肢端肥大症患者多有典型面容，如五官粗大，头颅变长，下颌突出及鼻大，唇厚等.手指，

7、脚趾末端多呈杵状改变.心中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1—ChinJContempNeurolNeuro—surg,February2005,Vo1.5,No.1.9■血管和呼吸系统疾病是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因.由于心肌肥厚，心功能降低，可继发高血压或冠心病，称为”肢端肥大症性心脏病”•舌体增大和咽喉淋巴组织增牛容易引起上呼吸道阻塞,导致患者睡眠中呼吸暂停•肢端肥大症可使得内脏器官普遍性肥大，胃肠道息肉和癌症发生率增加.能量代谢方面，蛋白质合成増加,脂肪动员