糖尿病分析、治疗报告汇总

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1、DPP-4抑制剂：一种治疗2型糖尿病的新手段王福生

2、任晓2张雪莲2（1.河北师范人学生命科学学院，河北石家庄0500162.华北制药集团新药•研发公司，河北石家庄050016）摘要：目的综述DPP-4抑制剂类药物的最新研究概况。方法根据近年来国内外相关文献，进行分析、整理和归纳。结果目前的临床结果表明，DPP-4抑制剂在T2DM治疗方面，可以冇效地促进胰岛素的分泌，降低HbAlc水平，而且造成低血糖的风险低无肠胃副作用，具冇较好的安全性和耐受性。目前此类药物Vildagliptin和Sitagli

3、ptin己经上市，另外还冇几十种正处于不同的硏发阶段。结论DPP-4抑制剂是一种很有前途的T2DM新的治疗手段。关键词：DPP-4抑制剂;GLP-1；肠促胰岛素;2型糖尿病近年来糖尿病患病率迅速上升。以T2DM（2型糖尿病，占糖尿病的90%-95%）为例，2003年全球的患病人数为1.94亿，预计到2025年这个数字将翻-•番⑴。并且各种严重的并发症更是增加了糖尿病的发病率，死亡率和治疗费用。糖尿病在全球范围内的迅速蔓延给公共卫牛事业带来了严峻的挑战。在过去二十年间，尽管推出了一系列新的口服降糖药

4、和朕岛素制剂，但在全球范围T2DM还是没有得到有效的控制。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）指出，尽管T2DM患者在确诊后控制饮食，服用磺麻类药物、二甲双弧药物或胰岛素进行治疗，但胰岛p细胞功能仍会继续恶化，这使得FI后血糖仍会逐渐地失去控制，进而需要增加更多、更强烈的联合用药并授终使用胰岛素［2】。因此，就需耍一种更新、更有效的治疗方法，來防止或延缓T2DM（2型糖尿病）的发生，及阻止卩细胞功能衰退。DPP-4抑制剂作为一种新型冇效治疗T2DM的手段，正逐渐的被人们所关注。1.DPP-4抑制剂与

5、2型糖尿病1.1DPP-4与肠促胰岛素GLP-1（类胰升糖素肽・1）和GIP（葡萄糖依赖促胰岛素多肽）是由肠腺细胞在摄入养分时分泌的激素。它们作为两种最重要的肠促胰岛素，是胰岛素分泌和血糖稳定的关键调节因子卩⑷。肠促胰岛素可以有效地增强胰岛素分泌，维持餐后血糖的正常水平。GLP-1还能够抑制胰高血糖素的释放，从而降低餐厉肝脏的葡萄糖产出。肠促胰岛素还具有以下功能：抑制食欲，延缓胃排空，加快B细胞增殖和阻止其凋亡，同时也有助于维持血糖浓度和胰岛健康何。但是，由于组织中普遍存在着DPP・4（二肽酰肽酶

6、4）,使得GLP・1和GIP会被迅速的降解,丧失生物学活性，进而无法促进胰岛索的分泌。在DPP-4的作用下，处于循环屮的GLPJ的半衰期只有1・2分钟，而GIP的半衰期也只有人约7・8分钟"叫要想使用外源性GLP-1对T2DM进行有效的治疗，就需要持续或多次注射【9」°］,这对有一些患者來说是十分困难的。对见使用外源性GLP-1的治疗效果是有限的。因此耍想利用肠促胰岛素这一靶点來治疗T2DM,除了开发能防止DPP・4降解的肠促胰岛素类似物以外，还可以通过研制DPP・4的抑制剂来消除DPP-4对肠促

7、胰岛素的降解，从而间接调节胰岛素的分泌，最终达到治疗T2DM的U的。1.1DPP-4抑制剂在血糖控制方而的作用在动物体内的研究农明使用DPP-4抑制剂能有效地改善糖耐量及增加胰岛素分泌［111oDPP-4抑制剂是通过抑制DPP-4的活性，延长GLP-1和GIP的牛理活性的持续时间，进而达到稳定血糖的目的。由于GLP-1介导的胰岛素分泌是葡萄糖依赖性的，因此使用DPP-4抑制剂造成低血糖的风险是很低的。此外，由于DPP・4抑制剂是通过I'川接地增强GLP-1和G1P生理活性来起作用，这一点与典型肠促

8、胰岛素类似物不同，因此不会引起胃肠道的不良反应。同时许多试验都农明，DPP-4抑制剂不但町以改善血糖稳态，提高胰岛素敏感性，而口还能增加0细胞数量和功能，更重耍的是它还可以改善□和B细胞的比例，促进B细胞再生和减少其凋亡［⑵。2.DPP-4抑制剂的药物研究最早考查DPP-4抑制剂的临床效果的研究是由Ahren和他的同事完成的，临床试验中93名T2DM患者每天口服两到三次NVPDPP728（早期DPP-4抑制剂），连续服用四个星期,结果其用餐时血糖的波动值有所降低，并HHbAlc（糖化血红蛋白）水平

9、下降了0.6%2】。随后，长效的DPP-4抑制剂被开发出来，并在二期和三期临床试验中经过了多方面的评价。卜•面以新上市的两种DPP-4抑制剂Vildagiptin和Sitagliptin为例,说明DPP-4抑制剂在T2DM治疗中的作用，它们的化学结构见图loSitagliptinVildagliptin图1DPP-4抑制剂VildagliptinflISitagliptin的结构式Fig1StructuresofDDP-4inhibitors:VildagliptinandSita