脾脏基础研究新进展-

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1、脾脏基础研究新进展-脾脏基础研究新进展摘要：随着人们对脾脏在机体内坏境稳定屮重要性认识的不断提高，有关脾脏的研究在不断增多。脾脏研究的内容不只局限在脾脏木身，对脾脏-与许多其他疾病和/或病理生理过程的相互作用有了更多的关注，尤其是基础研究方而己取得了不少新的进展。现予以总结并结合作者团队的研究结果试行对其评述。关键词：脾脏；脾功能亢进；肝脏损伤修复；乙肝病毒；急性朕腺炎；肿瘤一、肝硬化门静脉高压症脾功能亢进的发生机制脾功能亢进(简称“脾亢”)病因繁多。在我国绝人多数是有肝炎肝硬化门静脉高压症(PtoralHypertention,PH)引起。主要临床表现为外周血三系细胞的减少。其中，红

2、细胞和白细胞减少的机制依然仍主要停留在阻滞学说，血小板减少的机制的研究近年來有较大进展。肝硕化PH脾亢时血小板减少可能是--个多因索的结果，血小板抗体增多、血小板生成素(TPO)工成减少、川啖病毒对骨髓的抑制和脾脏潴留可能都是脾亢时血小板减少的影响因素【1】。具屮有关血小板生成索(TP0)与血小板减少的研究文献较多。一般认为，TP0与其他细胞因子协同调节巨核细胞增殖、分化和血小板生成。肝硬化PH脾亢的患者血浆TP0含量明显减少，除了肝硬化的肝脏牛:成减少以外，脾脏也可能通过参与TPO的代谢导致其减少【1,2】。临床观察显示，肝硬化脾亢恵者，在应用两种可以提高血浆TPO含量的药物(重组人

3、IL-11和血小板生成素受体激动药Eltrombopag)后，血小板数量明显增加【1,3,4】。KajiharaM等［5］研究发现,肝硬化PH脾亢患者的血小板特异性抗体GPIIb-IIIa明显增高。GPIIb-IIIa能结合到止常的血小板表而，当与GPIlb-II3抗体结合的血小板通过脾脏时，被脾脏的巨噬细胞识别并被过多的吞噬、破坏。肝炎病毒可能直接抑制血小板的生成，从而导致病毒性肝炎肝硕化脾亢的血小板数量的减少【6,7】。本课题组研究显示【&9,10,11,12］:1、PH吋脾脏巨噬细胞(MO)吞噬、抗原呈递和分泌功能明显增强，细胞活力增强，细胞处于活化状态。2、PII脾亢脾M①吞噬

4、率的增高与患者外周血细胞计数显著负相关。提示PII时MC吞噬功能增强并参与了血细胞的吞噬破坏。3、肝硕化PH患者脾M①Toll样受体2、4表达量显著增高，且与M①吞噬功能显著正和关。阻断TLRs信号通路后脾脏M①吞噬、抗原呈递和分泌功能下降，说明TLRs信号通路在M①的活化中起有重要作用。因此我们推测“脾脏MOTLR活化M①吞噬破坏血细胞增多”町能是PII脾亢发生的机制4、进一步研究机制发现：PII脾亢脾内NF-kB亚棊p65,p52以及c-Rel活化，使用siRNA干扰p65及c-Rel的表达后，观亢脾巨噬细胞的吞噬、抗原呈递等功能显著下降。捉示P65及c-Rol的活化可能在脾亢使巨

5、噬细胞异常吞噬血小板及红细胞中可能发挥了重耍的作用。5>has-miR-615-3p可能与M①的活化以及PH脾亢的发生关系密切。然而，脾亢的发生机制对能是一个多因索参与、多环节作用的复朵过程。不同病因引起的脾亢机制可能还不完全相同，要确切阐明估计仍需要史系统、史深入的人量不断探索。二、脾脏与肝脏损伤修复、肝纤维化脾脏与肝脏位置相邻，脾静脉血流对经门静脉几乎全部进入肝脏，凶此理论上脾脏与肝脏Z间可能存在着密切的联系。研究发现，通过内毒索诱导的肝损伤模型，预先切除脾脏的肝脏损伤程度明显减轻，切除脾脏后中性粒细胞对肝脏的浸润明显减少,Kupffer细胞活化明显减弱【13】。UedaS等【14

6、】也在大鼠肝切除模型上证实，预先切除脾脏的大鼠肝脏再生能力明显增强，脾脏切除后48小时门静脉血液中的TGF-B1水平明显下降,提示TGF-P1确实来自脾脏。2010年Morinaga等【15】采用二甲基亚硝胺(DMX)制作肝病损伤模型探讨脾脏与肝损伤修复的关系，也发现脾切除和脾动脉结扎有助于肝损伤修复，切脾或者脾动脉结扎后谷内转氨酶、总胆红素和血浆TGF-P1水平均明显下降，可能是脾脏来源的TGF-B1抑制了肝脏的修复过程。研究发现肝硬化患者，脾切除可明显减缓肝纤维化进程，对已形成的肝纤维化有一定的缓解作川，肝脏储备功能和肝纤维化的生化标志物(天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸血小板比值指数、血

7、淸丫-谷氨转氨酶、谷草转氨酶转移酶、透明质酸、IV型胶原和组织抑制物金属蛋白酶-1)均明显下降，提示脾脏参与肝纤维化的进程【16,17】。AkahoshiT等【18】在人鼠肝硬化模型上也证实，脾切除后的人鼠肝脏修复明显更快，脾脏切除后门静脉血液中的TGF-B1水平明显下降，并通过免疫组化的方法检测到TGF-B1来源于脾脏红髓的巨噬细胞。其他实验研究发现脾脏加重川:纤维化的机制可能由于脾脏释放的TGF-B1、肿瘤坏死因子、内皮索、血小板衍生生长因