手性分离技术

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1、15手性分离技术chiralseparation●为什么不能把外消旋混合物视为单一的纯化合物?●为什么手性药物可能会有不同药理作用?●手性分离的基本策略是什么?●三点作用模型原理的基本点是什么?COOHCOOHHHOHOHCH3CH3HOHOCOOHHCH3HHOOCH3C+3.82o,mp25.8Co右旋乳酸d-或(+)-,,l-或(-)-左旋乳酸o,mp25.8Co-3.82图1乳酸分子的镜像关系手性分子、手性化合物对映异构体1手性问题的重要性手性问题涉及到生命的起源以及各种动植物的生存和演化。L.Pasteur指出:“如果没有生命,就不可能产生不对称分子”。蛋白质和核酸分子:除甘氨

2、酸残基不具手性外,其余的氨基酸都是L-型的(D-型氨基酸只存在于细菌的细胞壁和某些抗菌素中)。DNA的五员糖则都是D-型的。若采用L-核糖的和D-核糖的混合物,就不能形成规则的双螺旋结构。生物酶,如用D-型氨基酸来取代其中的L-氨基酸,酶的高级结构就要破坏,活性就要降低甚至丧失。OCH2CHCH2NHCH*OHCH3CH3PropranololS-异构体为治疗心脏病药物心得安R-异构体为避孕药NNHOOOO**R-(+)-苎烯L-(-)-苎烯*~桔子味~柠檬味OOHHOH2NNH2S-天冬酰胺~甜的~苦的R-天冬酰胺NH2H2NOHOHOThalidomideR-异构体为镇静药(反应停)

3、S-异构体有致畸胎作用图2对映体的不同生理活性沙利度胺(Thalidomide)--------天使还是魔鬼?俗名“反应停”,早期作为怀孕妇女的止呕药使用R-(+)-沙利度胺为镇静止呕药S-(-)-沙利度胺有致畸作用50年代末,在欧洲出现数千例短肢畸胎新生儿,一度震惊全世界20世纪90年代后,许多国家规定,凡结构中具有不对称因素的药物,即“手性药物”,必须拆分其相应的立体异构体,并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。对已上市的消旋体药物,要重新评价其光学异构体的性质。对新申报的药品,一开始就要合成其光学异构体。现在,对农用化学品以及排放的手性污染物也引起人们的高度重视。多效唑(paclo

4、butrazol)--------杀菌还是助长?(2R,3R)-(+)-杀真菌剂(2S,3S)-(-)-植物增长剂问题:如果只需要杀死真菌,为什么也要喷洒植物生长剂呢?掺假食品和饮料的鉴别--------手性选择指纹图☆分析氨基酸可以鉴别掺假果汁☆比氨基酸更特殊的标记物:苹果酸,乳酸酯、酒石酸和丁二醇☆原料中手性选择指纹图即可以鉴别“原产地”,也使掺假产品难于蒙混过关手性问题的重要性小结手性分子具有不同生物活性和光活性,人们对手性化合物的研究和利用越来越重视。手性化合物在制药(人和动物健康)、农用化学、化妆品、香水与香料、营养品以及光电子手性液晶等行业具有广泛的应用前景。手性问题不仅是一

5、个化学问题,还牵涉到生命科学、环境科学和材料科学。手性分离和分析的重要性★获取单一对映体化合物★对于涉及分子手性分析的领域要采用高对映体选择性的分析方法手性分离的特殊性在非手性环境中,对映体的物理化学性质(如熔点、沸点、折射率、蒸气压、溶解度、红外、核磁谱和质谱等)大都相同,这就造成对映体分离的困难。2获得单一对映体的途径手性源(chiralpool)合成前手性底物不对称合成外消旋体拆分防止“外消旋化”“立体选择性”反应,如手性催化、手性诱导、生物催化结晶法衍生法酶法色谱法●天然手性库:从自然界存在的光活性化合物提取得到,如氨基酸、羟基酸、糖、生物碱和萜类等为原料,采用保持原构型、转化或

6、手性转换等方法合成手性化合物●不对称合成:采用手性辅助基、手性配体、手性催化剂对前手性底物进行选择性反应●外消旋体拆分:常规合成方法得到外消旋体产物,如何将它们进一步分离3外消旋体拆分方法等量对映体的混合物,其旋光性相互抵消,没有旋光能力,称为外消旋体。将外消旋体分为对映体的过程,叫做对映体拆分(resolution)。广义地讲,对不等量对映体混合物进行分离,也属于对映体拆分的范畴。3.1结晶拆分法▲Pasteur分离酒石酸对映体1849年,Pasteur首次分离酒石酸对映体,就是利用外消旋的酒石酸铵钠在27℃以下结晶时,形成的晶体是“外消旋混合物”,两个对映体的半面晶外观不一样。Pas

7、teur借助放大镜,用镊子将两种酒石酸铵钠晶体分开。这就是历史上有名的第一个对映体拆分实验。图3酒石酸铵钠晶体外型这一方法虽然古老,但在一些特定的场合还有用处,如“手性金属配合物”。接种晶体拆分法在一个外消旋混合物的热饱和溶液中加入其中的一个纯对映体的晶种,然后冷却,则同种的对映体将附在晶体上析出;滤去晶体后,母液重新加热,并补加外消旋体使之达到饱和,冷却使另一对映体析出。这样交替进行,可方便地获得大量纯对映体结晶。在没有纯对映体晶

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