药物筛选技术的研究与应用

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1、万方数据产业前沿药物筛选技术的研究与一张琪江苏省药物研究所摘要：药物筛选技术在药物研发过程中起着举足轻重的作用。通过时近来药物筛选新技术的研究，阐述了高通量药物筛选(盯s)技术和高内涵药物筛选(Ⅱcs)技术酌概念、原理及其各个组成部分筛选模式厦检测方法，并着重归纳了其在国内外及江苏省的研究现状。关键词：药物筛选，高通量药物；高内涵药物：综述新药筛选技术HTs和Hcs药物筛选是通过规范化的实骑手段埘町能作为药用的物质进行初步药理衙性的检测和试验．以求发现其药用价f卣和临床用途，为发展新药提供最初始的依据和资料。它是现代药物开发流程(见图1)中榆骑和获舣具有特定生理活性化台物的个步骤，在药

2、物开发过稗中起着至关重要的作用。嚷筛选工作在世界范围内r泛开展起来h。而在90年代后期问世的高内涵药物筛选(Hcs)技术，解决了药物发现过程中出现的瓶颈问题，将新药筛选技术推向了新的高点。l-高通量药物筛选Hrs是在传统的筛选技术基石}11上，应用药理学、生物化学、分子生物学及细胞牛物学、讣算机科学、药物化学、组囤1现代药物开发流程传统的药物筛选主要是采用药理学的实验方法，通过体内、体外的多种实验，评价药用样品的药理活件。而传统的药坪实验方法存托着样品和实验动物消耗量大，劳动强度大等缺点，不能适应大量样品的同时筛选。近年来，随着}H胞生物学、分子药理学、生物化学及病理学等学科的发摧，特

3、别是80年代中朗，丈验室自动化_：

4、：=作站的麻削及对药物作用机制的深人认识，酶和受体与疾病的关系不断被阐明，促使药物筛选由整体动物实验为主转变为体外实验为土，形战了高通量药物筛选(H’rs)的模式，使大规模高效率的药物Augu”捌合化学等多个学科知识的一种药物筛选体系．在药物的筛选过程中具有高娥、快速、微量等特点[“。(1)HTs体系的定义，就是以分子钏胞水平的实验方法为基础．以微型板为实验工具载体．以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对实验获得的数据进fr分析处理，同时对数以万计的样品进行检测。(2)HTs体系由5部分组成：①化合物样品；②分子细

5、胞水甲的特异性体外体内筛选模型；③高灵敏度榆测系统；④自动化操作系统；⑤数捌库管理系统。化合物样品主要有人工合成和从天然产物中分离纯化两个来源。天然产物中分离出的化合物，母核结构和活性基团是长期自然选择形成的，所表现出8来的生物活性具有人工龠成化合物多不能比拟的优势。与此l司时，组合化学和组舟化台物库的应用就是为了适应HTs而发展起来的新兴领硎⋯。理论上，组合化学每年可以提供数十万或更多新化台物。分子水甲的药物筛选模型是HTs中使用最多的模型。根据生物分子的类型，分于水平的药物筛选模型主耍分为受体、酶、通道、基因和其他类型的模型，其特点是药物作用靶标明确，应用这些模犁可以直接得到药物作

6、用机理的信息⋯。细胞水平药物筛选模型是观察被筛样品对缅胞的作用，但不能反映药物作用的具体途径和靶标，只能反映m药物对细胞生长等过程的综合作用。其模型是拟设计药物作用的靶细胞，应用细胞培养技术获得所需纵胞，将这些细胞傧选化台物相互作用，从而对化合物进行筛选。，高灵敏度检测系统、自动化操作系统及数据库管理系统都对大量化合物进行怏速、高效、低成本、微量化的筛选起着至关重耍的作用。放射性检测方法的建立，特别是spA检测方法的应用，使在96孔板上进行的小样本量实验得到发展，促进了HTs的实现。荧光检测法(FLIPR)的出现实现了缃胞内钙离子流、膜电位及细胞内pH的测定‘H1；万方数据同时，实验室

7、自动化丁作站的建立可以自动连续地完成试验的基本操作，如加样、稀释、转移、混合、洗板、温孵等。并日在

8、式黔操作完成后，自动进行必耍的检测并自动采集储存数据，完成整个试验过程。数据库管理系统的引入，使得HTs过程中的样品信息、活性数据等得到良好的管理和应用。2高内涵药物筛选目前，HTs技术已经使聚用适当的药物作用靶点对利用天然产物和组合化学生成的大量化合物样品进行筛选成为现实。然而，传统的针对单一靶点的研究方法无法全面反映被筛样品的生物活性特征和保证细胞的完整性，已难以适应些多基因疾病陂口肿瘤、神经退行降疾病、代谢陆疾病)和病毒感染等相关治疗药物的研究。而Hcs技术的创立使得人们从瘐病相关

9、基因调控通路和网络水平上研究药物的作用机制、代谢途径和潜在霉性等，也使在细胞水平全面评价活性化合物的成药性成为可钳⋯。(1)Hcs体系的定义是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白及其他细胞成分相关的信息，确定其生物活性和潜在毒幽拘过剩“。(2)Hcs体系的组成实际上是样品制备、自动化分析设备、数据处理软件、配套检测试剂、信息学