成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病-骨矿物质代谢的研究进展

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1、万方数据·628·虫国鱼液渔丝2Q!墨生!!且簋!星鲞箍!!期鱼i望．I垦!QQ鱼￡坠!i兰，盟QY璺迪璺!，星Ql墨，yQ!：!星，丝Q：11·综述·成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病一骨矿物质代谢的研究进展孙颖吴华中图分类号：R692．5文献标识码：Adoi：10．3969／j．issn．167卜4091．2013．10．们3骨一矿物质代谢异常是慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)常见并发症之一。近年来，人们发现成纤维细胞生长因子23(Fibroblastgrowthfactor23，FGF23)在CKD早期就参与了血磷代谢的调节；并被证实与终末期肾脏病(E

2、ndstagerenaldisease，ESRD)患者的高死亡率和高心血管事件发生率相关。本文就FGF23在肾脏病领域的研究进展作一综述。1FGF23分子结构和生理功能FGF23属于FGFs家族中一员，相对分子质量为32000，基因定位于染色体12p13，共有3个外显子及2个内含子，编码糖蛋白产物含251个氨基酸，首先切除前24个氨基酸信号肽链，随后经GALNT3酶0一糖基化处理，成熟全段FGF23(intactFGF23，iF—GF23)分泌入血液。分泌过程中，氨基酸序列176RxxRl79区域可被枯草杆菌蛋白酶样的蛋白酶原转化酶识别，使其降解成N端(nFGF23)和C端(cF—GF2

3、3)。只有成熟全段iFGF23具有活性，nFGF23为FGFs家族的同源区域，可与FGF受体(FGFrecep—tor，FGFR)相结合，特异性cFGF23具有Klotho蛋白结合位点。K10tho蛋白是衰老基因Klotho的编码产物，共有QK10tho、BKlotho和YK10tho3种。其中QKlotho主要在肾脏和甲状旁腺表达，分为膜型和分泌型两种形式，膜型dK10tho是FGF23信号传导通路中的重要辅助因子，可分别结合cFGF23和FGFR。FGF23主要由骨细胞和成骨细胞分泌，主要靶器官为肾脏，它一方面通过下调近曲小管上皮细胞钠磷协同转运蛋白NPT2a和NPT2c的表达，而促

4、进尿磷排泄，另一方面通过抑制近端肾小管上皮细胞25一羟基维生素D一卜Q羟化酶(Cyp27b1)活性而抑制l，25(0H)：D的合成，同时增强1，25二羟维生素D一作者单位：100730北京，卫生部北京医院肾内科24一羟化酶(Cyp24a1)活性，促进l，25(oH)2D降解为维生素D3—23羧酸。FGF23必须与其受体相结合才能发挥其生物学效应。FGFR是酪氨酸蛋白激酶家族成员，分4种亚型，即FGFR卜4。FGFR由胞外结构区、单次跨膜区和胞内酪氨酸结合区组成，其中典型的FGFR胞外区由3个免疫球蛋白样结构域(D卜D3)构成，在FGFR卜3的D3区域，mRNA选择性剪切现象使其生成b或c

5、亚型，另有一额外的剪切现象可以使FGFR卜3生成较短的缺少D1和／或D卜D2接头序列的亚型。多项体外试验显示，FGF23可结合细胞表面的FGFRlc、3c和4型，但亲和力低。QKlotho作为FGF23的共受体，可直接与FGFR相结合，FGF23与FGFR—QKlotho复合物的亲和力远远高于FGF23与单一FGFR的亲和力，且当FGF23与FGFRlc—aKlotho复合物相结合时，可使FGF23的信号传导作用达到最大。FGF23与FGFR—QKlotho相结合后，形成具有生物学活性的复合物，可通过丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen—activatedproteinkinase，MAP

6、K)途径而产生级联反应。2FGF23的调控2．1系统性调节因素2．1．11，25(0H)。D，是最重要的FGF23调节因子。动物实验中给予小鼠1，25(0H)。D可以显著增加血清FGF23浓度，另外在低1，25(0H)：D水平的Gcm2基因敲除小鼠中FGF23水平明显减低，且再次注射l，25(0H)：D后，FGF23水平随之升高。同样在培养的成骨细胞中，l，25(0H)。D可刺激FGF23表达并剂量依赖性增加FGF23启动子活性。FGF23的表达可通过维生素D受体(VitaminDreceptor，VDR)依赖性和非VDR依赖性的信号传导途径来调节，前者可通过在VDR基因敲除小鼠中未能检

7、测出FGF23来证实，万方数据主国鱼液渔化星Q!墨生!!且簋12鲞簋!!期业i丑。I旦!QQ堕￡堕!i￡：盟Qy曼吐皇!；星Q!墨，yQl：!星。丛Q：!】·629·后者可通过VDR基因敲除小鼠经过饮食调节血钙、磷水平后，FGF23水平会随之上升来证实。1，25(0H)：D和FGF23相互作用，形成反馈环路，共同完成肾一肠一骨轴的磷平衡。2．1．2血磷，至今血磷对于FGF23的作用仍不十分清楚。动物实验中磷负荷增加可提高血FGF23