利用动态贝叶斯网构建基因调控网络的研究进展

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1、第１卷第４期数学建模及其应用Ｖｏｌ．１Ｎｏ．４２０１２年１２月ＭａｔｈｅｍａｔｉｃａｌＭｏｄｅｌｉｎｇａｎｄＩｔｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓＤｅｃ．２０１２檺檺檺檺檺檺殣殣檺檺专题综述檺檺殣殣檺檺檺檺檺檺利用动态贝叶斯网构建基因调控网络的研究进展赵红（中国海洋大学数学科学学院，山东青岛２６６１００）摘要：构建基因调控网络是２１世纪人类科学所面临的重要挑战之一。基因调控网络是一个基因组内基因相互作用而形成的关系网络，它从全基因组水平上以系统和全局的角度来研究复杂的生命现象及其本质。本文阐述了近几年来此领域的研究进展，着重介

2、绍利用动态贝叶斯网络重构基因调控网络的若干模型，包括加权核ｌ１模型，正则化模型、高斯混合贝叶斯网络模型和自回归时间变化模型。关键词：基因调控网络；动态贝叶斯网络；结构学习；线性高斯回归模型中图分类号：Ｏ２１３文献标志码：Ａ文章编号：２０９５－３０７０（２０１２）０４－０００５－０７１引言基因表达是指细胞在生命过程中把储存在ＤＮＡ序列中的遗传信息经过转录和翻译，转变成具有生物活性的蛋白质分子的过程，生物体内的各种功能蛋白质和酶都是由相应的结构基因编码的。一个组织中所有细胞都具有相同的基因组，但是它们的蛋白质组成却在时间和

3、空间上存在很大差异，其原因在于调控机制不同。一个基因的表达受其他基因的影响，而这个基因又影响其他基因的表达，这种相互影响相互制约的关系构成了复杂的网络。基因调控网络是从基因相互作用的角度来揭示复杂的生命现象，是功能基因组学研究的重要内容，也是当前系统生物学研究的热点和重要目标。随着生物技术和实验条件的高速发展，人们可以在短时间内获得高通量的生物体基因表达数据，这为研究和揭示基因及其产物之间的相互关系，特别是基因表达的调控机制奠定了一定的基础。基因表达的调控不是孤立的，而是彼此联系相互制约的，构成了复杂的基因表达调控网络

4、，孤立地研究单个基因几乎完全不能反映生命现象内在规律。基因调控网络本质上是一个连续而复杂的动态网络系统，科学家必须用系统的观点研究多基因的调控网络，才能阐明生命的本质和疾病发生的机理，从而在生命科学的研究中发挥巨大的作用。［１］［２］到目前为止，已经发展了很多方法用于研究基因调控关系，从聚类分析到微扰分析重构模型，再到［３］“反向工程”（ｒｅｖｅｒｓｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）来推断调控网络等等。反向工程是从数值角度预测可能存在的相互作用关系的逆向建模过程。对于基于已知拓扑特性和动态特性决定网络行为，通过已知相互作用来构

5、建网络的正向建模而言，逆向建模是基于数据的，即试图利用实验数据来重构调控网络。一旦这些网络得到确定，就可以对相应基因的表达进行预测。逆向建模也是目前研究较多的构建基因调控网络模型的方法，主要模型包括布尔网络模型、线性组合模型、微分方程模型和贝叶斯网络模型等。布尔网络模型是一种最简单的离散型定性基因调控网络，它把组织内部的遗传功能和相互作用理解为逻辑规则。由于基因间相互作用的随机复杂性，用每个基因的一条逻辑规则来做推断常常会导致错误。概率布尔网络（ＰｒｏｂａｂｉｌｉｔｙＢｏｏｌｅａｎＮｅｔｗｏｒｋ，ＰＢＮ）是布尔网络和马

6、氏链相结合的产物，在布尔网络模型的基础上增加了对父代基因的概率选择，由于合并了基于规则的基因之间的依赖关系，它可用于全局网络动态的系统研究。线性组合模型是一种连续型的网络模型，它把一个基因的表达值描述为若干个其他基因表达值的加权收稿日期：２０１２－０９－２３通讯作者：赵红，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈａｏｈｏｎｇ＿ｈａｐｐｙ＠ｙａｈｏ．ｃｏｍ．ｃｎ·５··专题综述·利用动态贝叶斯网构建基因调控网络的研究进展２０１２年１２月和形式。实际中，微阵列数据常常包含成千上万个基因，但是观测的时间点数较少，这意味着运算量巨大且很难得到准确的

7、分析结果。同时，将基因间的相互作用都近似地看成一种线性关系也是与实际不相符的。微分方程模型为ｄｘｉ（ｔ）＝ｆｉ（ｘ１，ｘ２，…，ｘｎ），ｉ＝１，２，…，ｎ。ｄｔ其中：ｘｉ表示第ｉ个基因的表达值，ｎ是网络结构中的基因个数。这个微分方程动力学过程描述得越准确，得到的网络模型就越接近目标结构，但同时模型和参数的复杂性也使得问题的求解变得非常困难。［４］贝叶斯网络模型本质上是一种概率图模型，它利用有向无圈图和马尔科夫链描述变量间的相互关系，能够较直观地揭示基因表达水平之间的因果关系。它把线性、非线性模型和隐马尔科夫模型作为特例

8、囊括在内，同时还可以处理数据缺失及噪声问题。贝叶斯网络构建基因调控网络表现出了很强的优势和巨大的生命力，是机器学习和数据挖掘领域发展较迅速的一种方法，特别是近几年，有许多利用动态贝叶斯网络构建基［５－９］因调控网络的研究成果。２贝叶斯网络［１０］贝叶斯网络是Ｐｅａｒｌ于１９８８年提出的，它是概率、统计与图论相结合而发展起来的模型，