酶催化技术在医药工业中的应用

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1、酶催化技术在医药工业中的应用摘要：近10年来随着生物技术的发展，酶催化技术已愈来愈多地用于有机合成，特别是不对称合成、光学活性化合物及天然产物的合成,已在医药、食品、轻工业、纺织等行业中得到越来越广泛的应用。本文介绍了酶和细胞固定化、非水相介质中的酶催化、低共熔酶催化反应和酶催化反应与分离的祸合等酶催化技术的研究进展,以及酶催化技术在制药工业和临床诊断及治疗上的应用。关键词：酶催化医药工业应用酶作为一种高效生物催化剂,具有高度的特异立体选择性及区域选择性,并在常温、常压和pH值中性附近条件下具有十分高效的催化活力。利用酶的高效选择性催化作用可

2、制造出种类繁多的目的产物,避免了化学法合成中的许多不足。目前,酶催化技术在医药方面的应用是当前最为关注的领域之一,这主要是因为医药产品一般附加值高，且大多是光学活性物质，作为十分优良的手性催化剂—酶,用于多种高效手性药物的合成及制备将十分有效,潜力巨大。在生物学和化学领域中,作为绿色化学和手性技术的总要组成,酶催已经成为重点研究对象。1、酶催化简介酶催化可以看作在酶的表面吸附了反应物,或者是酶与反应物形成了中间化合物后进行反应。酶催化是酶的减慢或者加速化学反应作用。在多数情况下,化合物作为底物的能力的丧失,其原因是因为底物分子中微小结构产生变

3、化所致。作为一种绿色的手性技术,酶催化工艺已经是化学制药领域重点研究的课题之一。酶催化剂催化的反应可在水中进行,其具有较高的立体选择性和区域选择性,反应条件较为温和是没催化剂催化的特点。随着人类环保意识的提高,制药工业对手性化合物需求的增加,使人们进一步认识了没催化剂。现代基因工程的应用以及生物技术的高速发展,也降低了生产酶成本。作为有机化学合成工具,没催化剂的优点在于选择性好、合成步骤少、多数能够在水相中进行、反应条件温和、催化效率高等。为了进一步提高酶催化剂的适应性和稳定性,利用生物工程改造和筛选酶催化剂。2、酶催化技术的研究进展随着生命

4、学科的迅速发展和人们对生物大分子结构与功效认识的不断深人,对酶催化技术的研究及创新已取得了长足的进步。主要表现在以下几方面:2.1酶和细胞固定化技术在实现酶催化生化或化学反应过程中,酶固定化技术可使酶长期反复和连续运行、大幅降低酶的应用成本、精简下游分离工艺,这已成为一个最主要和基础的酶催化技术,现已发展了吸附、共价、交联、包埋、微胶囊、膜法等数十种固定化方法（1）,而对多酶系统的共固定化及完整细胞的固定化则是对酶固定化技术的重要发展（1）。多酶系统的共固定化比单酶固定化成本更低、稳定性更高,并可进行多酶协调催化反应,提高酶的催化效率。酶和细

5、胞固定化技术现已获得了一批大规模工业应用的成功。Nishida等人（2）利用联合固定化棒杆菌和脱氨副球菌细胞体系,从乙酞氨基肉桂酸合成L-苯丙氨酸取得了很好的结果,其L-苯丙氨酸的产率明显高于两步分开的序列反应。胡永红等（3-7）及徐虹等（8）利用固定化细胞生产手性L-苹果酸及L-丙氨酸的生产成本均比相应的游离细胞生产工艺有较大幅度的降低。2.2非水相介质中的酶催化技术传统的酶催化反应主要在水相中进行,但1987年Kilibanov（9-10）等用脂肪酶粉或固定化酶在几乎无水的有机溶剂中成功地催化合成了肽以及手性的醇、脂和酞胺以来,对酶在非水

6、相介质的催化反应技术的开发及研究报道迅速增加（10-11）,特别在手性药物的不对称合成及手性药物拆分的生物技术开发中得到了很多应用。目前非水相中的酶催化技术已衍生出以下几类体系:①水与有机溶剂的互溶均相体系;②水与有机溶剂形成的两相或多相体系;③单相有机溶剂体系;④反胶束体系;⑤超临界液体;⑥低温体系等。不同的介质体系都有各自的适用范围,研究在不同介质中的酶催化反应动力学及热力学平衡以及酶催化机制将对某一特定催化反应所需介质的筛选和使用起到十分重要的指导意义,樊可可和欧阳平凯在两相体系酶催化反应介质的选取方面做了很多的实验及理化研究,已初步归

7、纳出经实验验证行之有效的两相体系中酶促肽键合成反应介质的筛选原则。2.3低共熔酶催化反应技术在有机相中进行的酶催化反应,找到一个合适的有机溶剂,既要使它对反应底物有良好的溶解性而又不使酶失活,且对反应平衡移动有利常常是困难的;另外,大量的有机溶剂往往会造成对环境的污染,回收或处理有机溶剂需要增加成本。正是由于上述原因,90年代初由Vulfson等人首先报道了应用液固共存的低共熔体系来克服有机相中的酶催化反应技术的局限性。在不用任何溶剂的条件下,他们分别用固定化的枯草杆菌蛋白酶和胰乳蛋白酶将一系列氨基酸酯和氨基酞胺组成的低共熔底物体系催化合成了

8、一系列的多肽化合物,产率超过80%。这一新型的酶催化反应体系与水相体系及有机相体系相比具有以下几个显著优点:①反应底物浓度高,反应速度快,产物收率高,副产物少,可较