药品生产中的微生物污染控制

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1、药品生产中的微生物污染控制内容：一、微生物的概念二、微生物与制药工业的关系三、药品生产中的微生物污染控制及验证四、无菌灌装系统、冻干机系统防止微生物污染的清洁验证、无菌的验证—、微生物的概念微生物（microorganism）是一群体形细小、结构简单、肉眼看不见，必须借助光学显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍后才能观察到的微小生物。微生物的特点（一）种类繁多：至少10万种以上。按英结构、组成可分成三大类。1.非细胞型微生物：病毒属此类。2.原核细胞型微生物：细菌、支原体、立克次体、衣原体、螺旋体和放线菌。按细菌形态可分：球菌、杆菌、弧菌、放线菌。按革兰染色分为：革兰阳性菌、革兰阴性菌3.真

2、核细胞型微生物：真菌属此类。（二）分布广：土壤、水、空气中均有微生物的存在，空气中微生物主要来自尘埃与土壤，一般情况下不繁殖。（三）多数对人有益，少数致病：微生物与人类有着直接密切相关联系。在人及动植的表面以及人与动物同外界相通的腔道中，都寄生着不同种类和数量的微生物，称Z为正常菌群。但是微生物中有少数微生物致病侵袭能力较强，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单泡杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、碳疽杆菌等较易侵袭人体引起疾病，这些微生物称为病原微生物。二、微生物学与制药工业的关系（一）有益的微生物利用技术在制药工业中，有些药品和制剂，本身就是微生物，有些药品是以微生物的代谢产品作为原料或以其有效作用参与制药

3、过程，在现代医药工业中，微生物利用技术的开发日益显示出其广阔的前景，不少药品及精细化学制品已可应用遗传工程的技术采用微生物进行生产。（二）微生物对药品的污染无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。。三、药品生产中微生物污染防止措施及验证药品生产屮微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料。药品生产屮微生物污染防止措施：（按建厂开始）洁净室技术的应用；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程）（一）洁净室技术的应用1、洁净室技术一现代空调技术现代空调技术不

4、仅包含调节空气的温度、湿度、速度的概念，而且还包含调节其洁净度、压力、以至成分、气味。洁净度的要求主要从以下四方而提出：（1）现代加工的精密化要求。（2）现代产品的微型化要求。（3）现代产品的高纯度要求。（4）现代产品的高可靠性要求。洁净室技术已成为科学实验和生产活动现代化的标志之一。是药品清洁生产、防止微生物污染的必不可少的重要手段。2、洁净室技术的发展过程美国和日本研制成O.lum级的超高效过滤器，使洁净室技术有了高手段，进一步达到高要求。（单个球菌的平均直径在l.Oum左右,约0・8~1.2um,杆菌长2〜3um,宽0.5〜l.Oum）3、洁净室技术在药品生产屮的作用从操作坏境中去除

5、微生物，防止微生物在调配、分装过程中进入最终成品。使药品生产坏境设施（车间、厂房）的微生物污染达到了药晶质量所要求的水平。目前，洁净厂房（室）已成为药晶生产的基本要求。4、洁净室技术的基本原理和系统效应基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。使洁净的空气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性）污染。5、洁净室（区）洁净度验证按国家技术监督局发布的屮华人民共和国国家标准［医药工业洁净室（区）悬浮粒子•浮游菌•和沉降菌的测试方法］规定的方法和我国GMP（1998）标准进行定期监测和验证。

6、名词定义：•洁净室（区）cleanroom（area）——对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用，均具有减少对该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。•洁净度cleanliness——洁净环境内单位体积空气中（1立方米）含大于或等于某一粒径（0.5um）的悬浮粒子的允许统计数。•单向流unidirectionalairflow（曾称为层流laminarflow）沿着平行流线，以一定流速、单一通路、单一方向流动的气流。•悬浮粒子airborneparticles—一可悬浮在空气中的尺寸为0.001-1000微米的固态和液态或二者的混合物质，包括生物性和非生

7、物性粒子。•浮游菌airbornemicrobe悬浮在空气中的活微生物粒子，通过专门的培养，在适宜的生长条件下，繁殖到可见的菌落数。•沉降菌settlingmicrobe在测试点将制备好的培养皿打开盖子，使培养基表面暴露0.5h,再盖上盖子后倒置，培养后，繁殖到可见的菌落数。我国GMP空气洁净度标准及与国外GMP标准的比较中国药品生产质量管理规范（GMP）1992版洁净级别尘粒数/n?活微生物数个/n?换气次数/风速30