慢性淋巴细胞白血病 施鹏飞

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1、慢性淋巴细胞白血病（CLL）杭州市第一人民医院血液科施鹏飞CLL是欧洲和北美最常见的白血病，最主要但不是绝对的发生在老年患者。它的病程多样化，生存期从几个月到几十年不等。最主要的进展是分子和细胞学标记物对CLL病人的预后很有意义。尤其免疫球蛋白基因突变和一些细胞遗传学异常是重要的预后因素。然而这些发现也提出一些新问题，包括关于CLL生物学、预后和治疗等，有些问题我们下面会讨论。理解B细胞受体功能、遗传的自然改变、增殖和凋亡的平衡有利于我们预测和治疗CLL。尽管几乎所有的病人均会复发，但是治疗能使大部分病人缓解，CLL目前仍是个不可治愈的疾病。由于分子生物学进展

2、进，CLL的病理生理学更加清楚，同时一些新的治疗药物的出现，这些都使CLL治疗更加合理和有效。但不幸的是，目前我们还不能阻止CLL的发生。早期发现很重要，但是似乎对病人最终结果没有什么影响。流行病学CLL发病率由于人群的年龄和性别比构成不同而有所差别。SEER数据分析美国的发病率在3.5/1000000(男性5.0，女性2.5)。白血病研究机构进行数据收集，这些数据来自于每个血液学专家各自负责的实验室，涵盖了英格兰和威尔士三分之一的人口，在英国CLL的发病率为每年6.15/1000000,虽然这个数值隐藏了来自各个研究组从1.3到13.7巨大差异，数据取决于每

3、个血液病学家对这个疾病的关注程度。我们的经验是3/4的CLL病人是偶尔一次血液检查被发现的，但是精确的流行病学主要取决于病例收集者的勤奋程度。CLL在小于50岁的人群中很少见到，但是从这个年龄之后发生率迅速提高。根据SEER数据，，诊断CLL的中位年龄男性70岁，女性74岁，平均死亡年龄男性76岁，女性81岁。白种美国人的发病率比美国的非洲人要高（3.9vs2.8/1000000/年），尽管他们是完全美国式生活，但是在美国居住的中国人、日本人和菲律宾人发病率明显低于美国人5倍。早期的数据发现美国的犹太人CLL的发病率是美国非犹太人的2倍。CLL有家族聚集现象。

4、一级亲属中有患CLL的人发生CLL或者其他淋巴肿瘤风险是普通人的3倍。在一篇关于四色细胞流式计数的文献中，Rawstron和他的同事发现3.5%超过40岁的健康人，在他们的血液中有一些单克隆淋巴细胞，这些细胞的免疫学特点类似于CLL细胞，数量小于3.5×109/L，但是如果一级亲属中有患有CLL的人，他们血液中存在这样细胞的机率为13.5-18%。亚临床的CLL和CLL之间的关系是值得研究的课题。除了农民和除草工人，现在没有任何证据证明CLL与环境有关，比如放射线和化学药物。2003年1月23日，美国国家医学科学院公布一项研究，有充分证据证明在越南CLL与除草

5、剂有关系。尽管放射线一直排除在CLL致病因素外，但是最近的研究提示放射线不能完全排除。诊断CLL临床定义是：成熟淋巴细胞计数至少是5×109/L和适当的免疫表型（表1）。这些特点将CLL与其他类似的套细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤相区别。在一些个例中，肿瘤只限于淋巴结和其他组织，未累及外周血和骨髓，这样被称为小淋巴细胞淋巴瘤，组织学和免疫学和CLL一致，治疗也是一样的。还有一些病人外周血或骨髓存在一些类似于CLL细胞，未累及淋巴结和其他组织，且这些细胞的数目未达到CLL的诊断标准，叫做单克隆B淋巴细胞增多症。分子和细胞学标记物可以预测疾病进展情况。尤其免疫球蛋白基

6、因突变和一些细胞遗传学异常对预后很有价值。然而这些生物学上的差别不能将CLL分割为两种疾病，它只是有不同遗传学特点的一种疾病。病理生理学尽管已经知道CLL的肿瘤细胞，但是至今对CLL病理生理知之甚少。这些肿瘤细胞本身在体外是无活性的。和套细胞淋巴瘤、淋巴细胞增多症一样，CLL致病主要是依靠细胞间的相互作用，破坏正常淋巴细胞。直到过去几年，都没有CLL的动物模型。TCL1的转基因小鼠是模拟CD5+B淋巴细胞增殖性疾病，这个模型是类似进展期的CLL，而不是慢性期的。IGHV是否突变会很大程度影响CLL预后，且这个发现有助于更好的了解CLL病理，但是由于这个课题的空

7、间限制，充分回顾是不需要的。我们要关注以下三点：B细胞受体，遗传学异常以及增殖和凋亡的平衡。B细胞受体B细胞受体是复合体，由一个表面球蛋白同源二聚体和一个非共价键相连的异源二聚体Igα/Igβ(CD79A/CD79B)构成。B细胞受体的低表达是CLL的特点。CLL中低表达B细胞受体的机制还不清楚。除了1个关于CD79B突变报道之外，没有其他B细胞受体遗传学缺陷被发现。相对于其细胞表面的低表达，B细胞受体转录、胞内合成是正常的，但是不能从内质网运送到细胞表面，其原因是u和CD79A链导致折叠和糖基化障碍，而不是CD79B。B细胞CLL低表达CD22也是由于CD7

8、9A导致折叠中断所致。大部分B细胞性C