卡巴拉汀的生产工艺设计

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1、一、卡巴拉汀的概述4二、卡巴拉汀已有合成路线简介4三、卡巴拉汀已有合成路线优劣分析6四、卡巴拉汀新合成路线设计6五、卡巴拉汀步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述6六、总结8参考文献9巴拉汀的概述卡巴拉汀(rivastigminc)又名利凡斯的明，属第二代中枢AChE抑制药，对大脑皮层和海马的AChE就选择性抑制作用,而对纹状体和心脏的AChE几无影响,尚可减慢淀粉样蛋白前体（APP）的形成。口服迅速吸收，约lh达到Cmax,血浆蛋口结合率约40%,己透过血脑屏障，临床用于轻、中度AD,改善认知功能障碍，提高记忆力、注意力和方

2、位感。主要不良反应有恶心、呕吐、乏力、眩晕、精神错乱、嗜睡、腹痛和腹泻等，继续用药或减量一般可消失。禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女［1］。卡巴拉汀化学名为（S）-N-乙基-3-［（1-二甲氨）乙酰-N-甲基氨基甲酸苯酯，是由瑞士诺华制药有限公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗中、轻度老年痴呆症，1997年在瑞士上市，2000年6月，我国国家药品食品监督管理局（SFDA）~E式批准艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀）进人中国市场。二、卡巴拉汀已有合成线路简介路线一卡巴拉汀的合成一般是由甲乙氨基甲酰氯（9）与另一中间体3-（

3、1-（甲基氨基）乙基）苯酚（5）成酯连接而成的对重要屮间体的合成，一般使用的方法是由3-疑基苯乙酮（2）为原料，经过与盐轻胺成月亏反应，然后用Al-Ni合金催化述原3-疑基苯乙酮月亏（3）得3-（1-氨基乙基）苯酚（4）,对4进行Eschwe订e-clarkeN-甲基化反应得到5。苯甲醛（6）与无水乙胺反应生成苯甲叉乙胺（7）,7与碘甲烷反应得甲基乙基胺（8）,然后8与氯仿反应得甲乙氨基甲酰氯（9）。最后卬乙氨基卬酰氯（9）与另一中间体3-（1-仲基氨基）乙基）苯酚（5）成酯连接得到卡巴拉汀［2］。合成反应路线见图1。ON

4、OHNH2XNZNH2OH.HCNaHCO.©-^fCH=NCH2CH3Jch3NaOH»/CO（OCC1）2HV3XNZ5ocA9图1重酒石酸卡巴拉汀的合成路线(1)路线二木路线以间轻基苯乙酮和化合物(9)为起始原料,首先成指，再经还原胺化，拆分得到卡巴拉汀［3］。合成反应路线见图2。O图2重酒石酸卡巴拉汀的合成路线(2)路线三以间疑基乙酮和N-甲基-N-乙基氨基卬酰氯为起始原料，首先成酯，再通过还原、溟化、氨化得到卡巴拉汀［4］。合成反应路线见图3。图3重酒石酸卡巴拉汀的合成路线⑶三、卡巴拉汀已有合成线路优劣分析路线一

5、步收益较理想，酯化收率285%。不足Z处在于起始原料（1）和（5）国内买不到，合成的话，步奏较多。NaH作为缩合剂使用时有一定的危险，一般需要氮气保护。路线二优点是步奏少，先成酯避免了疑基的保护和脱保护，成酯反应中用碳酸钾代替氢化钠，成本低，安全，易于操作，但反应不安全，提高化合物（9）的投料比可促进反应。缺点是；还原胺化收率不高，先成酯、后胺化使化合物（9）的消耗量增加而提高成本，用鼠基硼氢化钠还原氨化成本较高，且不利于环保。路线三与路线二相似，但引入二甲氨基的方法不同。相比之下路线较长，但每步收益都较高（氨化越80%,

6、其余均在90%左右）且操作易于控制，污染较小。总结上述3条合成路线，路线三由于原料易得，操作简便，成本较低，收率较高,污染较小，适于工业化生产是目前最新的一条合成路线，也是最好的一条合成路线!1!目标化合物新合成线路设计Leuckart反应是一种合成叔胺的好方法，此路线利用leuckart反应以间轻基苯丙酮为原料一步合成小间体（5）,单步收率为40.9%（回收产率为7&0%）。然后在于卬乙氨基卬酰氯缩合合成卡巴拉汀。合成反应路线见图4oDMF.HCOOHMgC^A图4重酒石酸卡巴拉汀的合成路线⑷五、路线一工艺流程设计及工艺

7、流程操作简述1、工艺流程设计本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作，整个工艺总体上分为4个工段，首先成酯，再通过还原、溟化、氨化四个单元反应，和搅拌、抽滤、蒸发浓缩、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示：3■耗基苯乙酮，酸疑胺，水抽滤析出晶体A搅拌加热回流真空干燥水洗提取搅拌Y—旋转蒸发浓缩6Nail,THF卡巴拉汀2、工艺流程操作简述将3-疑基苯乙酮，盐酸轻胺，水加入缩合罐(R1101)内启动搅拌,在70-

8、75oC下，滴加饱和N&HC03溶液，加完后，升温至75〜80°Co反应1・5h(TLC板跟踪检测反应完全)，停止反应，放冷。加人乙醇，15%的NaOH溶液，冰浴下，分批加入Al・Nj合金，0.5h内加完。去冰浴，室温下搅拌1.5h,抽滤，滤掉罐中固体，滤液旋转蒸发浓缩，加浓HC1调pH至1左右，以乙瞇